18年18人18问访谈第五期：把大动物疾病模型研究推向更高的层次！
日期: 2024年05月15日
扎根于生命科学领域18年，赛业生物致力于以数据、算法和模型加速新药研发。值此成立18周年之际，赛业生物特面向生命科学与人工智能领域发起主题为“18年·18人·18问”系列访谈。
正值5月15日国际亨廷顿舞蹈症关爱日，赛业生物荣幸邀请到暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授，分享在神经退行性疾病研究中，应如何选择与建立大动物疾病模型，以及在亨廷顿舞蹈症治疗策略上的研究重点，共同探讨神经疾病以及大动物模型研究的未来！
Q: 李教授在神经退行性疾病研究领域非常有建树，您的研究经常会用到大动物和小动物。小鼠、猪、猴等动物模型在退行性疾病的病理呈现上差异非常大，关于做神经退行性疾病的研究时如何选择和充分利用大小动物的模型，您有什么建议？
A: 李晓江：模式动物对研究神经退行性疾病非常重要，在全球研究领域来说，小动物模型用的最广泛，因为小动物模型的基因编辑工具比较成熟，费用低，繁殖也比较快。再加上小动物跟人还是有很大的相近性，所以在研究一些疾病或者生理功能上，小动物模型还是最主要的动物模型。在种属之间很多基本的生理功能都是共有的，对于这些功能的研究，小动物模型做出了巨大的贡献。
但是在特别的情况下，比如说研究神经退行性疾病的情况下，有一些重要的病理变化小动物模型比较难模拟。比如说，典型的神经细胞死亡的特性、大面积的神经细胞死亡的表型，在小鼠模型中比较难看到，所以这是个缺陷。那么为什么要用大动物模型来研究？就是因为大动物模型跟人更接近。我们最近的一系列研究也发现，大动物模型能够更好地模拟神经细胞死亡这个重要病理表现。它的意义在于可以帮助我们更好的筛选药物，以及研究真正的病理机制。因为我们知道治疗神经退行性疾病，最重要的是要让神经细胞修复，然后康复不死亡。如果一个动物模型有典型的神经细胞死亡的表型，在经过治疗以后，它能恢复到正常的神经细胞，并且存活数目或者它的形态都恢复正常，那这个模型就是非常好验证治疗效果的一个重要模型。从这点来讲，大动物模型也有它的优势，所以大、小动物模型各有优势。你要根据这些优势和缺陷，来选择对自己项目最合适的模型来进行研究。
Q: 在建立大动物疾病模型时，如何确保模型能准确反映人类疾病的病理特征？您在模型验证方面采取了哪些关键步骤？比如AD、PD等除了行为学上的差异，精神层面上是不是也有很大的病理变化，这一方面在动物身上是否有全面系统并被公认的方法进行分析检测？哪些病理状态在动物模型上无法重现，您是如何看待或分析这些问题？
A: 李晓江：大动物模型的动物费用比较高、研究周期比较长，所以选用大动物模型来研究哪一类疾病，实际上是个比较关键的问题。对于我们来讲，大动物模型还是希望用基因编辑手段来进行，因为化学、药物和环境因素建立的动物模型并不能够很精准的模拟出病人的状况。
如果是基因编辑的话，首选的应该是单基因突变造成的重要的脑疾病。因为我们有很多疾病不是单基因突变的，用大动物模型进行基因编辑，就会有很大的挑战性和困难性。但是如果用单基因突变的模型去做，用我们现在已有的这种CRISPR/Cas9的方法，就比较好的在大动物模型里面模拟出病人的突变情况以及病理变化。第二点，就是它的变异表型比较明显，我们谈到神经退行性疾病比较好研究，就是因为有神经细胞死亡的特性。你可以观察神经细胞死亡的数目、形态的变化，来判断动物模型是不是能够很好的模拟出病人的现象。第三点，不仅仅是病理的变化，我们还希望有些行为学上的变化。神经退行性疾病的重要表现是运动症状障碍，很容易在动物里面观察到，所以比较容易检测到。
所以基于这三点，一是单基因突变，二是病理的特定变化，以及它有很明显的行为表型，我们可以根据研究目的来挑选哪一些疾病比较适合用大动物模型来进行研究。
Q: 在探索亨廷顿舞蹈症的治疗策略方面，您目前关注的重点是什么？有哪些潜在的治疗方法正在研究中？
A: 李晓江：虽然亨廷顿舞蹈症在中国是种罕见病，但在西方国家不算是非常罕见，更加普遍。研究这个疾病的优势在于它是单基因突变造成的，所以表型非常清楚。而且它跟其它疾病有很多共同点，例如它有选择性的神经细胞死亡，别的疾病里面也有不同种类的神经细胞死亡。我们研究亨廷顿疾病，很关注它为什么明显的容易受损、容易死亡？如果我们能找到这种病理机制，那么对研究其它的疾病，像帕金森疾病、阿尔茨海默病都是有帮助的。第二点就是治疗，亨廷顿疾病模型是很好的用于治疗的疾病模型，因为它是单基因突变造成的。你可以通过基因治疗的方法，看能不能改善它的一些症状，还有它的病理表现。因此研究亨廷顿病有广泛的意义，从病理研究和治疗方面来讲，对这一大类的神经退行性疾病都有很重要的指导意义。
Q: 在过往的研究生涯中，哪些新技术或方法对您的研究产生了重大影响？您如何看待AI技术对生命科学研究的影响？
A: 李晓江：我觉得AI技术对生命科学研究会有非常重要的影响。因为我们知道疾病，它是个非常复杂的发生发展过程。各个层面的，各个信号通路的改变都会造成疾病发生，这就牵涉到对这些数据的分析。所以将来有大量的数据需要分析，AI对我们的研究就非常重要。因为它会比较客观的分析数据，帮我们很好地了解它表型的发生，发展以及背后的机制。所以对AI我是充满着期望，希望它能够尽快的应用在我们疾病模型的分析上。
【诚挚邀约】巅峰访谈
