TPH2基因敲除小鼠动摇抑郁症根基 ——5-HT与抑郁相关性遭强力质疑

人们一直认为，5-羟色胺（5-HT）缺乏或功能紊乱在抑郁的发病中扮演着核心角色。然而，一项发表于《美国化学会化学神经科学》（ACS Chem. Neurosci.August 4, 2014）的研究对此观点提出了强力挑战。研究者报告称，缺乏合成5-HT能力的基因敲除小鼠并未表现出抑郁样症状。

该研究由来自John D. Dingell VA医学中心及韦恩州立大学医学院的Donald Kuhn及其同事所开展。他们提到，上世纪八十年代后期，抗抑郁药氟西汀问世，该药主要通过提高突触间隙的5-HT水平发挥作用。人们随即认为，升高这种 神经递质的水平或许是治疗抑郁的关键。基于这一观点，很多类似药物纷纷出现，民间甚至将5-HT视为“快乐递质”。然而，SSRIs对5-HT再摄取的抑 制起效以分钟计，而抗抑郁起效则出现在服药数周甚至数月后，同时考虑到抗抑郁药相比于安慰剂并不算特别理想的总体疗效，5-HT在抑郁发病过程中的作用令 人生疑。

在这种情况下，Kuhn及其团队开展了本项研究，旨在探讨5-HT在抑郁中所起的作用。色氨酸羟化酶-2（TPH2）是中枢神经系统合成5-HT的初始及限 速酶，该酶催化活性的缺失将导致5-HT合成及释放的减少，而缺乏该酶的小鼠脑内理论上则无该递质存在。按照一般的观点，这些小鼠将表现出显著的抑郁症 状。研究者使用了敲除TPH2基因（TPH2–/–）的小鼠作为研究对象，使用了包括糖水偏好实验、悬尾实验及强迫游泳实验在内的一组测试手段对这些小鼠 的行为进行了评估，并将其与野生型小鼠进行了比较。

结果显示：

1、研究中，基因敲除小鼠表现得更加冲动及颇具侵略性，但惟独没有显示出抑郁样症状；

2、若将基因敲除小鼠置于应激状态中，这些小鼠的表现与野生型小鼠几乎没有区别；

3、从整体而言，基因敲除小鼠对SSRIs并无反应，但其中有一个亚组对抗抑郁药的反应与正常小鼠类似，表现为悬尾实验中不动时间的显著减少。

上述研究进一步显示，5-HT或许并未在抑郁进程中扮演重要角色，其中势必有其他因素的参与。本项研究可能为日后新型抗抑郁药的研发带来剧变，而TPH2基因敲除小鼠或许也可为针对5-HT通路以外靶点的抗抑郁药的研发提供有价值的动物模型。

本文由医脉通编译，配图来自网络。