癫痫中的罕见病有哪些？癫痫罕见病小鼠模型有哪些？

进行性肌阵挛性癫痫（Progressive myoclonic epilepsies, PME）是一组罕见的遗传代谢异常相关的癫痫综合征。该病可以在任何年龄发病，但通常发生在儿童晚期或青春期。疾病的主要症状是不断恶化的动作性肌阵挛癫痫发作，同时还会出现全身强直-阵挛发作、认知功能进行性衰退、小脑症状以及锥体束症状等。PME在小儿癫痫中仅占1%，其中较为常见的类型有Unverricht-Lundborg病、Ⅲ型高雪病、神经节苷脂病、齿状核红核苍白球路易体萎缩以及温-伦病等^[1]。

PME的疾病类型因致病基因而异，因此其诊断需要综合多种脑组织病理学和分子诊断技术，由于该病症状多样且易被误诊为其他类型的癫痫，诊断和治疗极具挑战性，需要更深入的研究。

进行性肌阵挛性癫痫疾病分类及致病基因和诊断的研究^[1]

Unverricht-Lundborg病也被称为进行性肌阵挛癫痫1型（EPM1），其主要特征是刺激敏感型肌阵挛和强直-阵挛发作。该病患者可能表现出小脑特征，如共济失调、协调性障碍、意向性震颤和构音障碍。患者精神敏锐，但随着时间推移，可能表现出情绪不稳定、抑郁和智力轻微下降。ULD是由于CSTB基因突变导致半胱氨酸蛋白酶抑制剂B（Cystatin B）的功能缺陷造成的。在动物实验中，Cstb基因敲除的小鼠表现出与人类ULD患者相似的癫痫发作，包括肌阵挛性抽搐和强直-阵挛性发作，并存在ULD中常见的协调和平衡能力受损症状^[2-3]。

Cstb-KO小鼠病理表型出现的时间顺序^[2]

Cstb-KO小鼠呈现进行性小脑萎缩的表型^[4]

动作性肌阵挛-肾衰竭综合征（Action myoclonus renal failure syndrome, AMRF），又称进行性肌阵挛癫痫4型（EPM4），是一种独特的进行性肌阵挛癫痫合并肾功能障碍的综合征。AMRF常常伴有脱髓鞘的周围神经病变、听力损失和痴呆等神经系统症状。AMRF由编码溶酶体整体膜蛋白2型（LIMP-2）的SCARB2基因的功能丧失性突变引起，LIMP-2是溶酶体膜的一个主要组成部分，其在溶酶体内部酸化、封存活跃的溶酶体酶以及将降解产物从溶酶体腔内运送到细胞质中起着关键作用^[5]。Scarb2-KO小鼠是AMRF的动物模型，表现出单侧或双侧肾积水、肾功能障碍、肾小球滤过损伤和蛋白尿等肾脏疾病表型以及多动、共济失调、神经元凋亡、胶质增生和周围脱髓鞘神经病变等神经行为学表型^[5-7]。

Scarb2-KO（LIMP-2^-/-）小鼠表现为脑部α-syn积累、细胞凋亡和胶质细胞增生表型^[6]

神经元蜡样脂褐质沉积症（Neuronal ceroid lipofuscinoses, NCL或CLN）是一组包含了遗传性、神经退行性或溶酶体储存障碍的疾病。这些疾病是由于神经元中脂褐质的脂肪色素积聚所致，这种物质的积聚会导致进行性神经功能恶化并最终死亡。患者主要表现为进行性认知和运动退化、进行性强直阵挛和肌阵挛发作，以及早期死亡，同时还存在视力障碍。

根据不同的致病基因和发病年龄，CLN可分为14类，每种类别对应一种致病基因。这些致病基因会导致不同的神经退化症状和发病时间。这些疾病对患者的生活质量造成了很大的影响^[1]。

神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN）的分类和对应的发病时间、基因和表型^[1]

基因编辑小鼠