新冠病毒竟会导致心功能障碍？呼吸疾病国家重点实验室揭示SARS-CoV-2诱发心功能障碍的机制

首先，以赛业提供的人源化ACE2小鼠（hACE2）为研究对象，利用SARS-CoV-2 Spike蛋白经气管插管刺激小鼠肺部建立COVID-19动物模型。与IgG对照组相比，Spike蛋白处理组的心脏组织中IL-18和炎性小体NLRP3表达增加，NF-κB信号通路被激活，心肌出现胶原沉积，并且心律失常、左心室舒张功能障碍风险增加。

Spike蛋白引起hACE2-KI小鼠心脏IL-18表达、纤维化和心脏功能障碍的结果^[1]

为了验证IL-18在心脏损伤中的直接作用，研究者利用IL-18的诱饵受体IL-18BP注射COVID-19动物模型，发现IL-18BP可以抑制心脏组织中NF-κB激活，改善心肌胶原沉积和左心室舒张功能。

IL-18BP可减少经Spike蛋白处理的hACE2-KI小鼠的纤维化，并改善其功能^[1]

众所周知，线粒体自噬是清除损伤线粒体的重要途径，其缺乏会导致功能障碍的线粒体积累，进一步释放线粒体ROS，从而驱动炎性小体激活导致IL-18释放。为了探究线粒体自噬在COVID-19动物模型IL-18活化中的作用，研究者利用线粒体自噬诱导剂UA和靶向线粒体ROS清除剂MitoQ进行动物实验，结果表明在hACE2小鼠心肺组织中，UA能够诱导线粒体自噬，并通过减少Spike蛋白诱导的ROS产生，抑制IL-18表达。同样地，MitoQ处理后也抑制了IL-18表达。

刺突蛋白通过减少线粒体吞噬和增加线粒体ROS的产生来诱导IL-18的表达^[1]

研究者在体外实验中进一步验证了线粒体自噬在IL-18活化中的作用。通过透射电子显微镜和免疫印迹实验显示，在人心血管内皮细胞和肺血管内皮细胞中，Spike蛋白同样能够诱导IL-18和线粒体ROS产生，抑制线粒体自噬的发生。CCCP和MitoQ刺激均可减少IL-18的表达。此外，IL-18BP可以抑制Spike蛋白诱导的血管通透性增加。

刺突蛋白通过破坏线粒体吞噬来诱导IL-18表达，导致EC通透性^[1]

SARS-CoV-2信号通路、线粒体自噬抑制、IL-18激活及心脏损伤之间的关系示意图^[1]

该研究表明线粒体自噬缺乏和炎症小体激活之间的联系在COVID-19发病过程中发挥重要作用，并提示IL-18和线粒体自噬是潜在的治疗靶点。