赛业生物暑期高分文献集锦，涵盖血液病、肥胖、肿瘤、炎症等众多领域

（https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）被认为是一种大流行病，影响着全球约四分之一的人口。最近，宿主-肠道微生物群代谢相互作用已成为NAFLD发病的独特机制途径。本文报告了一组肠道微生物群修饰的胆汁酸（BAs），即脱氧胆酸（HDCA），与NAFLD的存在和严重程度呈负相关。在多种小鼠模型中，HDCA治疗已被证明可通过抑制肠道法尼类固醇 X 受体（FXR）和上调肝脏 CYP7B1来缓解NAFLD。此外，HDCA 还能显著增加益生菌的种类，例如双拟杆菌，这种益生菌能通过脂肪酸-肝脏过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）信号传导促进脂质分解，进而上调肝脏 FXR。这些研究结果表明，HDCA 具有治疗NAFLD的潜力，其独特的机制是同时激活肝脏 CYP7B1 和 PPARα。

（本研究所使用的Cyp7b1小鼠由赛业生物提供）

02 南方医科大学团队发现巨核细胞分化和血小板生成的调控新机制

（https://doi.org/10.1186/s13045-023-01481-x）

该研究证明了Hcy通过生长激素(GH)-PI3K-Akt轴促进巨核细胞(MKs)分化。此外，Hcy对血小板生成的影响不依赖于血小板生成素(TPO)，因为Hcy也会导致纯合子TPO受体(Mpl)突变小鼠和斑马鱼PLT的显著增加。给药褪黑激素可有效逆转Hcy诱导的小鼠血小板生成。ScRNA-seq结果显示，褪黑素抑制Hcy促进的MK分化和成熟，抑制GH-PI3K-Akt信号的激活。该研究揭示了以前未被认识到的HHcy在血栓形成中的作用，并为HHcy增加血栓形成风险的机制提供了新的见解。

（本研究所使用的Ghr KO小鼠由赛业生物提供）

03 瑞金医院研究团队揭示FTO基因变异rs1421085调控棕色脂肪组织产热和肥胖

（https://www.nature.com/articles/s42255-023-00847-2）

上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋教授领导的团队近日利用全身性和棕色脂肪细胞特异性变异敲入方法在小鼠身上重现了同源的人类变异。他们发现，rs1421085 T>C是一种促进棕色脂肪产热的功能变异。这项研究采用三种rs1421085 T>C KI小鼠模型来探索FTO rs1421085 T>C变异的功能。在收集这些转基因小鼠模型的体内和体外证据后，研究人员发现rs1421085 T>C变异通过Fto–Ucp1轴来调控BAT产热和肥胖。这一证据支持了rs1421085 T>C变异通过增强具有功能性BAT的哺乳动物的产热来对抗寒冷。

（本研究所使用的KI^Cas9和KI^ES小鼠由赛业生物提供）

（https://doi.org/10.1038/s41467-023-40327-5）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝脏疾病，具有很高的发病率和死亡率。肝细胞特异性敲除CAND1加剧了HFD喂养的雄性小鼠中HFD诱导的肝损伤，而CAND1的肝细胞特异性敲入改善了这些病理变化。在机制上，CAND1的缺乏增强了Cullin1，F-box蛋白42（FBXO42）和乙酰辅酶A酰基转移酶2（ACAA2）复合物的组装，从而促进ACAA2的泛素化降解。ACAA2过表达消除了CAND1缺乏对NAFLD的加剧作用。总之，CAND1通过抑制Cullin1/FBXO42介导的ACAA2降解来减轻NAFLD。

（本研究所使用的CAND1^flox/flox (CAND1-flox) 小鼠由赛业生物提供）

（https://doi.org/10.1038/s41467-023-40343-5）

食管鳞状癌前病变（ESPL）是食管鳞状细胞癌（ESCC）的前兆。在本研究中，随着ESCC的发展，TAGLN2的表达明显增加，而CRNN的表达水平则下降。功能研究表明，TAGLN2促进ESCC的发展，而CRNN则通过调节细胞增殖来抑制ESCC的发展。综上所述，TAGLN2和CRNN被认为是ESPL发展为ESCC风险的候选指标。因此，一旦检测到TAGLN2和CRNN的异常表达，即使是在LGIN阶段，也建议进行早期干预。此研究结果有助于食管癌的防治。

（本研究所使用的CB17-SCID免疫缺陷小鼠由赛业生物提供）

（https://doi.org/10.1038/s41467-023-40975-7）

骨关节炎是一种常见的年龄相关疾病，浙江大学研究团队发现，CircRREB1在第二代软骨细胞中高表达，并且可以通过脂肪酸合成酶翻译后修饰介导软骨细胞中脂质代谢相关的衰老表型。CircRREB1通过两种机制促进脂肪酸合成酶稳定性并调节脂质代谢相关的衰老相关分泌表型。此外，CircRREB1缺陷可以减轻脂肪酸合成酶相关的衰老表型和骨关节炎进展，靶向CircRREB1是治疗年龄相关骨关节炎的一种有前景的潜在治疗方法。

（本研究所使用的CircRreb1 KO、CircRreb1^fl/fl小鼠由赛业生物提供）

07 武汉大学团队发现组蛋白变体H1.2调控脂肪组织产热

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37414781/）

该研究发现连接组蛋白变体H1.2在产热脂肪中高度表达，并且是米色脂肪细胞激活的刹车分子，能够感应产热刺激并通过调控Il10rα表达来抑制白色脂肪组织棕色化，H1.2-Il10rα信号轴在脂肪组织产热中的调控作用对研究肥胖及其相关代谢疾病的发病机理有重要的参考价值。

（本研究所使用的H1.2^flox/flox小鼠由赛业生物提供）

（https://doi.org/10.1038/s41467-023-40600-7）

本研究利用巨核细胞/血小板特异性MTH1敲基因小鼠及定量磷酸化蛋白组学等方法，发现MTH1对血小板线粒体氧化应激发挥保护作用并参与调控G蛋白偶联受体（GPCR）介导的血小板功能和血栓形成，提示MTH1可能是预防血栓性疾病的潜在治疗靶点。

（本研究所使用的MTH1^flox/flox小鼠由赛业生物提供）

(https://doi.org/10.1172/JCI163266)

该研究通过定量和定性分析系统地评估了纳洛酮引起的戒断症状和小鼠在长期戒断后的情绪状态。作者观察到BLA→NAcD1和PVT→NAcD2通路中突触可塑性的输入和细胞类型特异性改变，这些通路分别控制着抑郁样行为和纳洛酮诱导的戒断症状。特别是，用KOR阻断剂精制DBS治疗可显著恢复小鼠突触缺陷，防止纳洛酮诱导的戒断症状、抑郁样行为和应激诱导的恢复。总之，该研究为阿片类药物戒断期间消极情感状态的突触机制提供了新的信息。改良的DBS治疗有效地预防了小鼠戒断症状、抑郁表型和应激诱导的吗啡恢复。这些发现可能导致一种有前途的DBS方法，有可能转化为阿片类药物使用障碍的临床实践。

（本研究所使用的KOR^loxp/loxp小鼠由赛业生物提供）