探索肿瘤生物学过程：科学家如何利用小鼠模型研究肺、胰、肠和肝癌

原癌基因KRAS编码的K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分，KRAS基因突变是常见的癌症病因，KRAS G12D突变广泛存在于肺癌和胰腺癌中^[1-2]。G12D突变增强K-Ras蛋白的激活，导致细胞不受控制地生长和分裂，促进肿瘤的发生。SFTPC基因编码肺表面活性物质C蛋白，Ⅱ型肺泡细胞负责肺表面活性物质的产生和分泌，SFTPC基因主要在此类细胞表达，并可作为该类细胞的特异性标记物。

KS(inducible)（产品编号：C001514）小鼠是将LSL-K-ras G12D小鼠（条件性过表达K-Ras G12D突变基因小鼠，产品编号：C001064）与Sftpc-MerCreMer小鼠（Ⅱ型肺泡细胞特异性Cre重组酶表达小鼠，产品编号：C001501）杂交而构建的肺癌模型。该小鼠适用于非小细胞肺癌发生和转移机制、治疗药物筛选、研发和评价等研究。

经他莫昔芬（Tamoxifen）和玉米油（Corn oil）处理后6周和12周雌性KS小鼠肺部组织H&E染色结果

结果显示，与对照组相比，经他莫昔芬诱导后的KS(inducible)小鼠肺部出现明显浸润，表明经他莫昔芬诱导后6周KS(inducible)小鼠的肺部已经开始出现明显癌变，12周时病变进一步加剧。

KPC小鼠（产品编号：C001308）同时携带K-Ras G12D和LSL-Trp53 R172H两种致病突变，该小鼠适用于胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌的发生和转移机制研究、药物研发和评价，以及其它KRAS G12D或Trp53 R172H相关肿瘤研究。

KPC小鼠胰腺组织H&E染色结果（左：4x；右：10x）

通过H&E染色检测KPC小鼠胰腺组织的病理情况，结果显示该小鼠的胰腺存在结构紊乱、导管增生和炎症细胞浸润等多种病理状态。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种显性遗传疾病，其特征是结直肠部位多发成数百个腺瘤，抑癌基因APC的突变是结直肠肿瘤的起始因素。Min（多发性肠肿瘤）是鼠Apc基因座的突变等位基因，编码850位密码子无义突变。

APC-Min/+小鼠（产品编号：C001196）发病机制是突变的基因产物，截短APC蛋白导致肠道上皮细胞胞质β-catenin蛋白的积累，而后使其入核与相关转录因子结合启动下游原癌基因的活化。与人源APC中具有突变的人一样，APC-Min/+小鼠易患肠腺瘤，该模型可用于模拟人类家族性腺瘤性息肉病和结直肠肿瘤。

APC-Min小鼠小肠的HE染色结果

取21周龄APC-Min雄鼠小肠段，通过HE染色切片结果显示发生多个肿瘤，肠道可见明显腺体组织增生。

Alb-Cre+/MYC+小鼠（产品编号：C001339）通过H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠与Alb-Cre小鼠交配获得。MYC基因是一种原癌基因，其编码的核蛋白在细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化中发挥重要作用。Alb-Cre介导的重组导致H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠的转录终止序列loxp-Stop-loxp缺失并在肝脏中过表达人源MYC原癌基因。该模型可自发肝癌，发病时间较早，可用于肝癌发生发展机制、药物筛选及疗效评价等相关研究。

Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏瘤体观察

结果显示，与正常小鼠相比，3周龄Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏肿瘤较小，10周龄肿瘤明显增多且体积较大，发生明显的病变。

自发性肿瘤模型精选

[1] Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot. Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.

[2] Filiberti A, Ventafridda V, Costa A. What is the best treatment for early breast cancer? A psychosocial answer. Ann Oncol. 1995 May;6(5):417-9.