LAMP-2缺陷小鼠:解析自噬缺陷对神经退行性疾病和癌症的影响【每周一鼠】
自噬(Autophagy)是细胞利用溶酶体降解自身细胞质蛋白和受损细胞器的过程。自噬可防止细胞损伤、促进营养缺乏情况下细胞的存活,并对细胞毒性刺激作出反应[1]。溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)是溶酶体膜的重要组成部分。LAMP-2通过影响免疫、巨自噬(MA)和分子伴侣介导的自噬(CMA),在溶酶体保护、维持和粘附以及肿瘤细胞转移中发挥作用[2]。
LAMP-2的不同亚型
在人体中,LAMP-2基因的前体mRNA会通过替代剪接生成三种9号外显子不同的mRNA,分别编码LAMP-2A、LAMP-2B和LAMP-2C三种蛋白亚型[3-4]。
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LAMP-2基因通过替代剪切生成LAMP-2A、LAMP-2B和LAMP-2C[4]
巨自噬(MA)和分子伴侣介导的自噬(CMA)是哺乳动物中研究最深入的自噬途径,在生理和病理条件下对细胞质量控制至关重要。LAMP-2A主要在胎盘、肺部和肝脏中高表达,是分子伴侣介导的自噬(CMA)的受体和蛋白通道,促进细胞质蛋白降解[5]。LAMP-2B主要在心肌和骨骼肌表达,介导自噬体-溶酶体融合机制,参与溶酶体生物发生和巨自噬(MA),在线粒体和心肌功能调节方面具有重要意义[6]。同时,它也是一种外泌体跨膜蛋白,可用于制造用于靶向药物递送的工程外泌体[7]。LAMP-2C则在RNA/DNA自噬(RNautophagy/DNautophagy,RDA)中发挥作用,参与细胞内RNA和DNA的降解[8]。
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LAMP-2三种亚型的不同作用[4]
LAMP-2A
LAMP-2A是溶酶体膜的重要组成部分,参与溶酶体功能和转运过程,是CMA的关键蛋白。LAMP-2A可以调节衰老、心肌功能、代谢和肿瘤生长等过程。在小鼠体内,LAMP-2A的缺失会导致多种疾病的发生,包括心血管疾病、衰老、神经退行性疾病、癌症和代谢综合征。
LAMP-2A缺陷小鼠
在神经退行性疾病如亨廷顿舞蹈症(HD)和帕金森病(PD)中,细胞内异常和折叠错误的蛋白质会以毒性多聚复合物的形式积累,这是这些疾病发生的基础。这些蛋白质的降解过程与CMA密切相关。在CMA过程中,LAMP-2A起着关键的限速酶的作用。研究发现,小鼠大脑中LAMP-2A的缺失会导致炎症和行为异常,包括运动障碍和学习障碍,并会加剧神经退行性疾病的表型[9]。近期的研究发现,LAMP-2A在肿瘤中的表达水平较高,敲除LAMP-2A的表达可以有效地抑制多种肿瘤细胞的增殖,这为我们提供了一个新的视角,即靶向LAMP-2A抑制CMA活性,可能成为一种潜在的癌症治疗方法[10]。此外,LAMP-2A还与非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病有关。在肝脏特异性LAMP-2A敲除的小鼠中,可以观察到糖代谢、脂代谢以及机体整体能量平衡维持的异常。而在巨噬细胞特异性LAMP-2A敲除的小鼠中,动脉粥样硬化的进程明显加速[11-12]。
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缺乏LAMP-2A将导致小鼠出现运动障碍和学习障碍[9]
LAMP-2B
LAMP-2B主要参与溶酶体的生物发生和巨自噬(MA)。当LAMP-2B发生突变时,会破坏自噬体的成熟,导致达农病的发生。达农病是一种与肥厚型心肌病高度相似的X连锁显性糖原贮积病,其临床表现为肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障碍三联征。病理特征为心肌和骨骼肌中糖原和自噬空泡的堆积。患者会因骨骼肌和心肌减弱导致多器官障碍,最终因严重心衰在30岁之前死亡,目前尚无有效疗法[13]。
LAMP-2B缺陷小鼠
大多数LAMP-2B KO小鼠会过早死亡,并表现出心肌病以及在包括肝脏、胰腺、脾脏、肾脏以及骨骼和心脏肌肉等多个组织中自噬空泡的累积[14]。心肌细胞特异性LAMP-2B敲除会导致心肌收缩异常,这表明LAMP-2B是导致心肌细胞代谢缺陷的原因。Rocket Pharmaceuticals正在进行的1期临床试验的研发管线RP-A501,通过AAV载体将正常的LAMP-2B基因递送到心肌细胞中,可以有效地缓解Lamp2 KO小鼠模型的心肌疾病表型并提高存活率[15]。已有的临床数据显示,RP-A501在患者中的耐受性和临床疗效普遍良好,这表明基因治疗可能是达农病的有效治疗手段。
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AAV9基因疗法有效缓解LAMP-2B KO达农病小鼠心肌疾病表型[15]
外泌体是一种小型的细胞囊泡,可以将蛋白质、DNA、mRNA和microRNA等分子从原始细胞转移到受体细胞,因此被视为一种新的递送系统,并被用于组织特异性的靶向治疗研究。LAMP-2B作为外泌体膜的成分之一,受到了人们的重点关注,并被广泛用于制造工程外泌体。基于LAMP-2B开发的递送外泌体已被用于多种神经、肿瘤、心脏、肌肉和肺部等系统疾病的治疗研究[16]。
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基于LAMP-2B的外泌体作为药物输送系统的研究[16]
LAMP-2C
与LAMP-2A和LAMP-2B相比,LAMP-2C的分布更为有限,仅在小肠、心脏、大脑和骨骼肌中表达。LAMP-2C与核酸降解、细胞质抗原呈递和黑色素瘤生长有关。LAMP-2C参与RNA/DNA自噬,以ATP依赖形式使RNA和DNA直接被溶酶体吸收并降解。在LAMP-2C缺陷的小鼠中,RNA/DNA自噬被部分减少,这表明仍存在部分非LAMP-2C依赖性的RNA/DNA自噬,这同样是一个值得进一步研究的领域[17]。
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LAMP-2C缺陷导致小鼠大脑RNA/DNA自噬减少和RNA累积增加[17]
不同的LAMP-2基因敲除策略
LAMP-2基因的三种亚型通过参与不同的自噬途径以及在不同的部位表达,从而调节多种生物学过程。通过对LAMP-2基因进行多种策略的修饰,我们可以调节不同亚型的LAMP-2的特异性表达,这将有助于我们对这三种亚型的机制进行精准研究。赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑大小鼠品系,能提供多种基于不同Lamp-2亚型的敲除或条件性敲除小鼠模型。也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务,加速您的课题研究。
模型名称 |
敲除区域 |
Lapm-2 KO /cKO |
LAMP-2 Exon 2 |
Lapm-2A KO /cKO |
LAMP-2A Exon 9 |
Lapm-2B KO /cKO |
LAMP-2B Exon 9 |
罕见病数据中心(RDDC)
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罕见病数据库(以下简称“RDDC”)由罕见病基因治疗联盟理事长单位——清华珠三角研究院人工智能创新中心主持开发,并由副理事长单位赛业生物提供生物遗传技术支持,历经1.0至2.0版本升级,可为用户提供相应罕见病的信息,并更好的服务科研人员对于数据查询和数据挖掘的需求。
参考文献:
[1]Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J Pathol. 2010 May;221(1):3-12.
[2]Eskelinen EL. Roles of LAMP-1 and LAMP-2 in lysosome biogenesis and autophagy. Mol Aspects Med. 2006 Oct-Dec;27(5-6):495-502.
[3]Pérez L, McLetchie S, Gardiner GJ, Deffit SN, Zhou D, Blum JS. LAMP-2C Inhibits MHC Class II Presentation of Cytoplasmic Antigens by Disrupting Chaperone-Mediated Autophagy. J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2457-65.
[4]Qiao L, Hu J, Qiu X, Wang C, Peng J, Zhang C, Zhang M, Lu H, Chen W. LAMP-2A, LAMP-2B and LAMP-2C: similar structures, divergent roles. Autophagy. 2023 Jul 21:1-16.
[5]Cuervo AM, Dice JF. A receptor for the selective uptake and degradation of proteins by
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