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新品上架丨SKG小鼠——类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）研究好帮手
自身免疫性疾病是由机体免疫系统对自身成分异常免疫应答引发的疾病状态，不仅给患者带来身体痛苦，还严重影响其生活质量[1-2]。为深入研究这些复杂的疾病，科研人员一直在努力开发更精准的动物模型。SKG小鼠模型能自发或在β-葡聚糖/甘露聚糖的刺激下，产生与人类类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）和银屑病类皮肤炎症等自身免疫性疾病相似的慢性自身免疫性疾病表型，因此被广泛应用于自身免疫性疾病的研究中。
SKG小鼠的遗传学机制
SKG小鼠的关节炎由TCR信号分子酪氨酸蛋白激酶ZAP-70蛋白（T细胞信号转导分子）编码基因的突变造成[3-4]。在BALB/c背景下，SKG小鼠ZAP-70自发W163C突变，改变其与CD3ζ链基于免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的结合，从而降低TCR信号传导[5-6]。TCR信号转导的降低使得自反应性T细胞（攻击自身细胞、组织或器官）能够逃脱胸腺中的阴性选择并逃离到外周。在自然条件或给予血清补体激活剂的情况下，小鼠会发生由Th17细胞介导的慢性自身免疫性关节炎[6-7]。
ZAP-70在TCR信号通路中的位置（a）及人类和小鼠中的ZAP-70突变（b）类型[4-5]
SKG小鼠表现出现多种自身免疫疾病表型
类风湿性关节炎（RA）主要影响小关节，引发滑膜炎、软骨和骨破坏，导致关节炎症、肿胀和疼痛[8]。SKG小鼠在常规设施中自发RA样慢性自身免疫性关节炎，表现为增生性滑膜炎、CD4+T细胞浸润、侵蚀软骨和骨的斑丘疹形成、类风湿因子等自身抗体出现以及各种关节外表现。在SPF条件下，关节炎的发生需要先天免疫激活的触发。研究表明，β-葡聚糖或甘露聚糖刺激可诱导SKG小鼠RA疾病进程，并使其出现强直性脊柱炎（AS）、银屑病类皮肤炎症、RA相关间质性肺病（RA-ILD）和克罗恩病样回肠炎等自身免疫疾病样症状[9-12]。因此，SKG小鼠已成为研究多种自身免疫性疾病的理想模型，为研究疾病发病机制以及评估潜在的治疗策略提供了有力的支持。
β-葡聚糖（Curdlan）或衣原体（Chlamydia）刺激诱导SKG小鼠出现脊柱关节炎（SpA）样表型[12]
为推进自身免疫性疾病领域的研究，赛业生物在BALB/c小鼠的ZAP-70基因中引入了W163C突变，成功自研了SKG小鼠（产品编号：C001535）。该模型表型与经典SKG小鼠相似，在SPF条件下经β-葡聚糖（Curdlan）诱导能够呈现出多种自身免疫性疾病表型。以下是该模型的详细表型信息。
生长曲线
SKG小鼠在β-葡聚糖（Curdlan）诱导前后的体重变化与BALB/c野生型对照组小鼠相似。
SKG小鼠和野生型小鼠生长曲线
关节宽度和厚度
与对照组相比，经Curdlan诱导的SKG小鼠右后肢踝关节随时间存在显著变化，其关节宽度和厚度明显增加。
SKG小鼠右后肢踝关节宽度和厚度变化
关节肿胀临床评分
与对照组相比，经Curdlan诱导的SKG小鼠随时间推移评分逐渐升高，第7周时到达严重表型。
SKG小鼠和野生型小鼠关节肿胀临床评分
SKG小鼠和野生型小鼠后肢关节对比
与对照组相比，经过Curdlan诱导的SKG小鼠关节出现较为明显的肿胀表型，且雌性更为明显。
SKG小鼠和野生型小鼠在诱导前后的后肢对比
雌性SKG小鼠关节病理进程
雌性SKG小鼠在经Curdlan诱导后，其关节的肿胀程度会随着时间的推移逐渐加剧。
经Curdlan诱导后（1~8周）雌性SKG小鼠后肢关节肿胀变化
结肠、后肢和脊柱病理
H&E染色检测结果显示，与野生型和未诱导组相比，Curdlan诱导组SKG小鼠结肠基底、后肢关节和脊柱组织中均出现大面积的炎症细胞浸润（黑色箭头）。
经Curdlan诱导后8周后，雌性SKG小鼠和对照小鼠结肠、后肢关节和脊柱组织病理
外周血和脾脏T细胞
流式细胞术检测结果显示，SKG小鼠体内CD3+T细胞比例减少且CD8+T细胞占比减少。
图9 SKG小鼠和对照组小鼠外周血和脾脏流式细胞术检测量化图
血清IL-17蛋白表达
ELISA检测结果显示，SKG小鼠血清IL-17A蛋白表达水平高于野生型；Curdlan诱导后SKG小鼠IL-17A表达水平显著升高，其中雌性血清中IL-17A蛋白含量略高于雌性。这表明该小鼠体内的自身免疫疾病表型与IL-17的过表达密切相关。
SKG小鼠和对照组小鼠血清IL-17A蛋白表达检测
总 结
SKG小鼠（产品编号：C001535）在β-葡聚糖（Curdlan）诱导后，表现出一系列的自身免疫反应和病理变化。这些变化包括关节宽度和厚度的增加，关节肿胀，以及炎症细胞在结肠基底、后肢关节和脊柱组织中的大面积浸润。此外，SKG小鼠体内CD3+T细胞比例减少，CD8+细胞占比也有所下降。在Curdlan诱导后，SKG小鼠体内IL-17A蛋白表达水平显著升高，尤其是在雌性SKG小鼠中更为明显，表明该小鼠体内的自身免疫疾病表型与IL-17密切相关。SKG小鼠能够模拟人类关节炎等自身免疫疾病的一些关键特征，因此可用于研究自身免疫疾病的发病机制，以及开发和测试新的治疗策略。
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参考文献：
[1]Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015 Oct;278(4):369-95.
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[6]Sakaguchi N, Takahashi T, Hata H, Nomura T, Tagami T, Yamazaki S, Sakihama T, Matsutani T, Negishi I, Nakatsuru S, Sakaguchi S. Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice. Nature. 2003 Nov 27;426(6965):454-60.
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