新品上架丨人源NK细胞高效免疫重建模型——C-NKG-hIL15小鼠&huHSC-C-NKG-hIL15小鼠

NK细胞能够迅速识别并启动免疫防御机制，从而迅速清除病变和癌变细胞。与其他免疫细胞相比，NK细胞对于肿瘤和病毒感染细胞的杀伤作用更强且更有效。然而，小鼠体内缺乏支持人类NK细胞发育所需的相关因子，导致在常规重度免疫缺陷小鼠体内进行的人源免疫系统重建中NK细胞比例较低。白细胞介素-15（IL-15）是一种调节T细胞和NK细胞活化、增殖的细胞因子，研究表明，IL-15在NK细胞分化、功能和存活中起着不可或缺的作用。提供足够人源IL-15可以使人类NK细胞在小鼠体内稳定维持功能^[4-5]。因此，对重度免疫缺陷小鼠进行IL15基因的人源化修饰，有助于重建过程中HSC向NK细胞谱系分化，并进一步促进T细胞的增殖^[6]。

图2 白细胞介素-15（IL-15）是调节造血干/祖细胞向NK细胞分化的重要细胞因子^[4]

C-NKG-hIL15小鼠（产品编号：C001513）是赛业生物基于C-NKG小鼠敲入人源IL15基因而构建的二代重度免疫缺陷模型。相较于C-NKG小鼠，在C-NKG-hIL15小鼠的基础上移植人类造血干细胞（CD34+ HSC）而构建的huHSC-C-NKG-hIL15免疫系统人源化模型（产品编号：C001526）能够重建多种免疫细胞，寿命更长，并显著提高人源NK细胞的重建比例。因此，该模型可用于开发靶向NK细胞的免疫疗法并进行药物评价。以下是该模型的详细表型信息。

与C-NKG小鼠相比，C-NKG-hIL15小鼠体内存在显著的人源IL15蛋白表达。

图3 5周龄雌性纯合C-NKG-hIL15小鼠和C-NKG小鼠体内人源IL15蛋白的ELISA检测

以C-NKG-hIL15小鼠为基础，通过移植人源CD34+ HSC细胞（huHSC）构建huHSC-C-NKG-hIL15免疫重建模型。huHSC-C-NKG-hIL15小鼠能维持正常的生长、体重呈现逐渐上升趋势且在移植后的第225天还可维持约78%的存活率。

图4 4周龄雌性纯合C-NKG-hIL15小鼠在移植huCD34+ HSC后的生存情况

huHSC-C-NKG-hIL15小鼠外周血中人源白细胞在第3周得到快速重建，人源T细胞在第11周开始重建且其比例逐渐上升，第27周时人源T细胞比例维持在25%左右；人源B细胞比例从第三周开始波动上升，在第17周后逐渐趋于稳定。重要的是，人源NK细胞在第3-5周得到快速重建，在第17周后逐渐趋于稳定，第27周仍可保持约20%的NK细胞重建比例。

图5 huHSC-C-NKG-hIL15小鼠外周血各类免疫细胞的重建情况

在重建过程中，huHSC-C-NKG-hIL15小鼠外周血均存在不同发育时期NK细胞，包括NKG2D+ NK细胞（NKG2D在NK细胞早期发育阶段中表达，在成熟NK细胞中保持活跃）和KIR3DL+ NK细胞（KIR3DL在NK细胞中晚期发育阶段表达），并成功实现成熟NK细胞（CD57+）的重建（CD57在NK细胞的最终成熟阶段表达）。

图6 huHSC-C-NKG-hIL15小鼠体内不同发育阶段的NK细胞重建情况

C-NKG-hIL15小鼠（产品编号：C001513）是一种基于C-NKG小鼠敲入人源IL15基因构建的二代重度免疫缺陷模型。该模型成功地高表达人类IL15蛋白。通过在该模型中移植人类造血干细胞（HSC），可以构建huHSC-C-NKG-hIL15免疫系统人源化小鼠模型（产品编号：C001526）。这些小鼠在维持正常的生长和生存的情况下，能够重建多种免疫细胞，尤其是显著提高人源NK细胞的重建比例。因此，C-NKG-hIL15和huHSC-C-NKG-hIL15小鼠可以作为靶向NK细胞的免疫疗法研究和药物评价的有力工具。

此外，赛业生物还可提供多种其他类型的免疫缺陷模型和免疫重建模型，并可提供多种肿瘤细胞系及相关移植模型的构建，以满足研发人员在不同肿瘤疗法研究领域的实验需求。

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