我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

在发达地区，肥胖和II型糖尿病问题已经上升到流行病程度，胰岛素抵抗（insulin resistance）是促使这种疾病升级的主要因素。

胰腺胰岛β细胞分泌的胰岛素是一种肽类激素，胰岛素通过与胰岛素受体（insulin receptor，IR）结合，诱导碳水化合物和蛋白质转化为脂质。胰岛素抵抗是机体对胰岛素正常或升高水平调节功能减弱。经典地说，这是指，胰岛素介导的体内葡萄糖处理敏感性降低。此外，还会导致异位脂质积累、未折叠蛋白反应和炎症。目前，研究仍未发现直接抑制胰岛素活性的关键蛋白质。

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S. aureus）是一种主要的人类致病菌，有研究发现，一些S. aureus亚型在肥胖和糖尿病患者中的发现频率高于健康人群。而且，S. aureus定植还会使糖尿病患者罹患轻度到中度的糖尿病足，以及威胁生命的血液S. aureus感染。

S. aureus暴露可能会破坏免疫系统，随后导致糖尿病抵抗，但是这之间的精确机制还未阐明。S. aureus感染和胰岛素抵抗之间是什么关系？为什么S. aureus感染会导致胰岛素抵抗？

基础医学北京研究所（Beijing Institute of Basic Medical Sciences）和抗毒药物与毒理学国家重点实验室的Guang Yang团队和国家生物医学分析中心、中国人民武装警察部队总医院的同事们在《Nature Microbiology》发文，揭示S. aureus的LtaS胞外结构（eLtaS）能结合胰岛素，诱导胰岛素抵抗。

为了探索S. aureus感染与胰岛素抵抗的联系，研究人员先构建细菌感染小鼠模型，葡萄糖耐量试验（GTTs）证明小鼠葡萄糖耐受性受损。再通过筛选实验鉴定S. aureus分泌蛋白中是否存在能与胰岛素发生了直接相互作用的。

研究人员纯化了7种功能性胞外S. aureus蛋白，分别是胞外纤维蛋白原结合蛋白（extracellular fibrinogen-binding protein，Efb）、毒性休克综合征毒素1（toxic shock syndrome toxin 1，TSST-1）、α-溶血素（α-haemolysin，Hla）、β- 溶血素（β-haemolsyin，Hlb）、γ-溶血素（γ-haemolysin，HlgA/HlgB）、LtaS胞外结构域（extracellular domain of LtaS，eLtaS）和截短凝聚因子A（truncated clumping factor A，tClfA）。ELISA检测揭示，只有eLtaS能与胰岛素结合。

LtaS是一个嵌膜蛋白酶，其跨膜螺旋连接着酶的胞外结构域eLtaS的羟基端，作用是合成脂磷壁酸。由于胰岛素介导的自身功能需要与胰岛素受体（IR）结合，于是，研究人员尝试通过ELISAs来确定eLtaS是否影响胰岛素和其受体结合，结果显示，eLtaS抑制了受体结合，阻断了胰岛素的活性。

接下来，他们利用噬菌体技术筛选出一种人类单克隆eLtaS抗体（YG2），该抗体显著地抑制了eLtaS与胰岛素的相互作用。更进一步，野生小鼠GTT测试结果显示，YG2也能高效地阻断eLtaS的抑制作用，反之，单独服用YG2对小鼠血糖水平无影响。类似地，YG2恢复了eLtaS转基因小鼠的葡萄糖耐量受损。（为了插入eLtaS基因，研究人员采用了赛业生物提供的pRP.Des2d载体）。

为了证实这项发现，研究人员又对S. aureus感染小鼠使用YG2，结果显示与使用IgG的对照组小鼠相比，YG2成功恢复了S. aureus感染模型的葡萄糖耐量。

这篇文章不仅确认了S. aureus感染是胰岛素抵抗的风险因素，找到了阻止糖尿病发展的新突破口，而且还找到了一种对抗胰岛素耐受的潜力方法。

原文检索：The extracellular domain of Staphylococcus aureus LtaS binds insulin and induces insulin resistance during infection

转载标题：我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

本文来自“生物通”，转载的目的在于分享见解。如有侵权，请告知删除!

【赛业生物科技简介】

作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台，赛业生物已服务全球数万名科学家，赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2030篇学术论文。2016年，TurboKnockout把 ES打靶金标准推向新高度；同年，CRISPR-Pro使大片段基因敲入及条件性基因敲除变得更加高效；2017年， AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计；同 年7月，推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印，踏实前行，助力中国科研！