除了毛茸茸的小鼠，实验室还有这样一种小鼠，它们“没有毛发”、没有胸腺、皮肤褶皱，外表略显沧桑——这种小鼠被人们形象地称为裸鼠（nude mice）。实际上它并不是彻底的秃子，只是发量很少。那么好好的小鼠怎么就秃了呢？秃了的小鼠变强了吗？变“强”的小鼠如何成为抗癌战士？接下来，就让我们一起了解裸鼠变秃变“强”的血泪史。

好好的小鼠怎么就秃了呢？

外观上看，裸鼠似乎是无毛的。但实际上它在出生时就包含正常的毛囊，只是大部分毛干在漏斗部盘绕并且无法穿透表皮，因此就产生了肉眼可见的秃。换句话说就是，裸鼠并不是彻底的秃子，如果人家长出稀疏的毛发也是正常现象。

究竟是什么阻拦了毛干穿透表皮，使裸鼠变秃呢？这是由位于11号染色体上的隐性基因Foxn1（forkhead box N1）突变（这种突变被称为Foxn1nu）导致编码的蛋白提前终止而形成截短的无功能蛋白所致。杂合突变小鼠看上去和野生型小鼠一样，毛茸茸的（图1）。

图1. 纯合和杂合突变小鼠的比较。（a）纯和突变雌性裸鼠（nu/nu）；（b）杂和突变雌性裸鼠（nu/+）（均在7周龄左右）。[1]

秃了的小鼠变强了吗？

琦玉老师说过：“我变秃了，也变强了！”但对于裸鼠来说，让它变秃的基因突变，反而使它变弱了：

裸鼠：终究是我一只鼠扛下了所有，我变秃了，还变弱了！但是对于你们来说，我变强了，因为我更适合移植肿瘤了。图片来源：赛业生物。

01
T淋巴细胞免疫缺陷

特定的T淋巴细胞介导的免疫负责破坏受感染的细胞（例如，被病毒感染）或恶性细胞，还负责宿主与移植物的反应（所谓的HVGR），这是移植物（异源或异源）被宿主排斥的主要原因。裸鼠由于nu/nu隐性突变而导致Foxn1蛋白缺失，胸腺上皮细胞（TECs）和T淋巴细胞祖细胞的分化和增殖均存在缺陷，而TECs在T淋巴细胞成熟中起着至关重要的作用。Foxn1蛋白还可影响T细胞的其他功能，包括胸腺的血管形成、T细胞祖细胞的定居及其分化。

但是，对于人类来说，无胸腺裸鼠的出现，使人们有了更好的研究肿瘤、免疫学的动物模型。T细胞功能的缺失使得无胸腺裸鼠不排斥同种和异种移植物，可以作为快速生长的肿瘤细胞的理想宿主，因为无毛，易于观察和统计肿瘤生长情况，但是因为裸鼠仍有B细胞和较强的NK细胞应答，所以不适合用作淋巴瘤和白血病的宿主。而且T细胞的活性会随着年龄的增长而增加，因此，宜使用年幼的小鼠（通常为5-10周龄）来提高植入率，从而提高研究的可重复性。

02
生存和繁殖能力变弱

无胸腺裸鼠原种生长迟缓、受精能力低、抵抗力差、寿命短，其应用受到了限制。因此人们又致力于育种改造，分别和纯系BALB/c、C3H、C57BL/6小鼠交配，不断选育，获得了三种近交系无胸腺裸鼠，虽然某些生物学性状有所改善，但尚未克服上述缺点。而且裸鼠的乳腺发育欠佳，无法有效地照顾其后代，因此，常采用无胸腺裸鼠雄性与杂合雌性交配的方式进行繁殖。直到1974年，NIH将BALB/c背景品系下的nu基因导入到了Swiss NIH远交系，建立了远交系裸鼠，其繁殖能力和抗病能力都得到了明显加强，可以直接用nu/nu纯合雌雄鼠进行交配繁育后代。已经有研究提出，在远交系裸鼠中发现的遗传变异更好地概括了在自然种群中发现的异质性。而且在特定的无菌条件下饲养裸鼠，它们的生存能力和寿命都可以提高到18个月到2年。

变“强”的小鼠如何成为抗癌战士

克服了生存和繁殖能力差的缺点后，裸鼠得以大量繁殖与推广，它的发现和应用推动了各方面的工作，为免疫学、肿瘤学提供了新的有效的工具：

☑ 同种和异种移植模型，可用于评估肿瘤细胞增殖，侵袭和转移的潜力，以及抗癌疗法的功效。

☑ 免疫和遗传研究。

☑ 病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究。

☑ 皮肤病、微生物学上的研究。

☑ 内分泌和老年医学上的应用。

赛业生物与欧美行业领袖深度合作引进的BALB/c背景远交系裸鼠NCr nude，对致癌物非常敏感，易发生肿瘤，繁育性能好，生育率更高，寿命更长。如果您的研究需要裸鼠，欢迎联系我们咨询~

参考文献：

1. Szadvari, Ivan, Oľga Križanova, and Petr Babula. "Athymic Nude Mice as an Experimental Model for Cancer Treatment." Physiological Research (2016).

2. Maged, Zeineldin, Derek, Jensen, Smita R, Paranjape, Nikhil K, Parelkar, Iman, Jokar, George A, Vielhauer, Kristi L, Neufeld. Human cancer xenografts in outbred nude mice can be confounded by polymorphisms in a modifier of tumorigenesis. Genetics, 2014,197(4):1365-76.

3. Gershwin ME, Merchant B, Gelfand MC, Vickers J, Steinberg AD, Hansen CT. The natural history and immunopathology of outbred athymic (nude) mice. Clin Immunol Immunopathol. 1975 Sep; 4 (3):324–340.

关于赛业

赛业生物历经14年发展，已服务全球数万名科学家，产品和技术已直接应用于包括CNS（Cell，Nature, Science）三大期刊在内的3600余篇学术论文。除了提供基因敲除、基因敲入、条件性基因敲除模型定制服务外，赛业生物还有专业的手术疾病模型团队，可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型；药物筛选评价小鼠平台可以提供从欧美行业领袖引进的免疫缺陷鼠、用于心血管及阿尔茨海默症等研究的人源化小鼠；国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠、无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务，结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台，还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。