【Gene of the Week】下一代免疫治疗热门靶点OX40

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免疫检查点是指免疫细胞拥有的一组具有调节和控制免疫应答持久性同时保持自我耐受的信号通路分子。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的。免疫应答的功效由共刺激信号和共抑制信号之间的微妙平衡决定。抗原性的MHC/肽复合物与T细胞受体相互作用诱导的信号传导是T细胞活化的先决条件，但不足以单独启动T细胞反应。共刺激分子的进一步信号传导对于T细胞的最佳启动、扩增和分化至关重要。这些分子主要分为两大类：免疫球蛋白超家族（IgSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）。OX40是肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4），是一类重要的T细胞共刺激分子，曾被人喻为继PD-1/L1之后的又一蓝海。

OX40（CD134）是一种1型跨膜糖蛋白，OX40L是OX40的配体，它们在活化的CD4，CD8 T细胞以及其他几种淋巴和非淋巴细胞上表达，调节T细胞，抗原呈递细胞和自然杀伤（NK）细胞产生的细胞因子，并调节细胞因子受体的信号传导。

OX40可以诱导抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl和Bfl-1）和细胞周期（Survivin）蛋白的表达。OX40可抵消免疫细胞（包括CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞、NK细胞和B淋巴细胞）的抑制，同时直接刺激效应T细胞。

图1. OX40的作用机制

对于抗CTLA-4治疗，有证据表明通过表达Fcγ受体的巨噬细胞选择性清除TME中的Treg细胞，这表明OX40定向抗体也可以消耗TME中的OX40⁺ Treg，而不会减少表达该受体的效应T细胞。Zhang等人表明，OX40共刺激导致FOXP3基因表达的抑制，这对Treg分化至关重要，这是通过两个独立的机制：增强激活蛋白1转录因子BATF、BATF3的表达以及激活AKT-雷帕霉素的哺乳动物靶标（mTOR）途径。在临床前模型中，有证据表明，抗OX40单克隆抗体（mAb）处理后，肿瘤浸润的Treg细胞可降低IL-10的产生，从而使树突状细胞（DC）成熟，这可能是由于下调了转录因子干扰素调节因子1 mRNA的表达。因此，它产生了一种允许的免疫状态，并导致髓样细胞的积累以及先天性和适应性免疫的发展，这是抗OX40的抗肿瘤作用的重要步骤。

考虑到使用共刺激受体作为靶向治疗以增强针对肿瘤的免疫反应的生物学原理，并且基于体外结果，已经开发了许多刺激OX40信号传导的药物：OX40特异性激动剂抗体、OX40L-Fc融合蛋白、用OX40L mRNA转染DC以及工程改造为在表面表达OX40L的肿瘤细胞。

表1. 靶向OX40的药物

在几种临床前癌症模型中已显示出针对OX40的免疫细胞调节和抗肿瘤活性，抗OX40和抗CTLA-4的联合治疗导致CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖和活性显着增加，与抗OX40单药治疗相比，转化为更好的结果。虽然OX40靶向治疗在荷瘤小鼠身上显示了令人印象深刻的结果，但初步的临床数据表明，其作为单一疗法在人类中的疗效并不高。OX40共刺激与针对抑制性受体如抗PD-1和抗PD-L1的免疫疗法结合使用是一种很有前途的策略。期待联合疗法能够早日在临床研究中得到验证，为更多患者带来创新疗法。

参考文献：

1. Silva C A C, Facchinetti F, Routy B, et al. New pathways in immune stimulation: targeting OX40[J]. ESMO Open, 2020, 5(1).

2. Webb G J, Hirschfield G M, Lane P J L. OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review[J]. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2016, 50(3):312-332.