Leber遗传性视神经病变(LHON)——不在染色体上的遗传性疾病【罕见病并不罕见】

疾病概述

谈到遗传性疾病，一般首先要了解这个突变所在的基因位于哪一条染色体上。但今天我们要说的这个遗传性疾病非常特殊，它的基因并不位于我们23对染色体中的任何一条上。在我们的细胞中除了染色体携带遗传信息外，还有一个重要的细胞器也携带着部分的遗传信息那就是——线粒体，导致Leber遗传性视神经病变发生的DNA突变就是位于线粒体DNA（mtDNA）上。

在受精过程中，精子仅将属于它的核DNA释放到卵细胞中，而其他部分则被卵细胞拒之门外。因此所有mtDNA突变造成的疾病都具有母系遗传的特点。

病因和流行病学

常见的LHON线粒体原发突变位点为11778G>A、3460G>A 和 14484T>C，上述三个基因突变位点占所有LHON突变位点的 90%以上。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体I的正常功能，导致线粒体ATP合成减少及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）产生增多，引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点，至今已发现50多个线粒体DNA上的继发突变位点，不同基因，不同突变的外显率、病情严重程度各不相同。除线粒体DNA突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能导致疾病产生。

临床表现

主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数LHON病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。

通过评估不同阶段光相干断层扫描的影像特征，结合病史、最佳矫正视力、视野等视功能指标，欧洲和北美的专家组重新定义了LHON的临床分期：无症状期（突变携带者）、亚急性期（病程＜6个月）、动态期（病程6～12个月）、慢性期（病程＞12个月）。新的临床分期将病程在1年以内的患者细分为亚急性期和动态期，可以更好地描述LHON患者在不同阶段病情的变化^[3]。无症状期患者（突变携带者）眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变（如视盘充血、毛细血管扩张）及OCT改变（如下方和颞侧神经纤维层增厚）。临床症状出现6个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至4～6个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大，患者通常在此期就诊。自出现临床症状6个月到1年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和OCT检查显示损害仍在进展，通常在症状出现1年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状1年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型^[4]。

辅助检查

1. 视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）LHON患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。

图4 LHON急性期FFA。视盘及盘周未见荧光素渗漏^[4]

3.光学相干断层扫描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT检查能显示LHON各期患者的视网膜神经纤维层（retinalnervefiberlayer，RNFL）厚度。有研究显示，未发病LHON患者RNFL厚度较对照组薄。在LHON患者发病早期会出现RNFL厚度增厚的现象，而进入晚期后LHON患者RNFL厚度则明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最严重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤比女性明显。在晚期有视力恢复患者中，可能保留部分RNFL厚度。

4. 视野（visual field，VF）LHON患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边^[6]。

5.共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）视神经MRI表现尚无定论，偶见视束及外侧膝状体T2髙信号以及视神经、视交叉强化。合并其他神经系统表现者需行头颅影像学检查。部分患者出现类似于多发性硬化的白质病变，亦可表现为非特异性的白质改变^[7]。