黏多糖贮积症——长不大的“粘宝宝”

疾病概述

每年5月15日，是国际黏多糖贮积症关爱日，当孩子有面容粗糙、发育迟缓、关节粗大、头大、“鸡胸”、肝脾肿大、心脏异常甚至智力减退等症状，一定要小心黏多糖贮积症。黏多糖，又叫糖胺聚糖，是广泛存在于人体细胞中的大分子物质，黏多糖是一个大家族，你的皮肤白嫩、关节灵活、心明眼亮，和“黏”家族成员大有关系。

黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis, MPS）是由于黏多糖 （glycosaminoglycans, GAGs）降解相关的溶酶体酶先天性缺乏，相关酶的缺乏使得人体内的硫酸皮肤素（dermatansulfate，DS）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate, HS）、硫酸角质素 （keratansulfate, KS）、硫酸软骨素 （chondroitinsulfate, CS）或透明质酸 （hyaluronan）的分解代谢受到损害，使不同的黏多糖不能完全被降解，而在各种组织溶酶体和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）内沉积，导致组织和器官的功能损害，广泛累积心脏、肺脏、骨骼、关节和胃肠系统，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。目前，针对部分类型的黏多糖贮积症，已有酶替代疗法，造血干细胞移植等治疗方法[1-2]｡

图1 2例黏多糖贮积症Ⅱ型患者的特殊面容[3]

病因和流行病学

黏多糖贮积症共分为7型（表1），涉及11个基因编码的11种溶酶体酶，除MPSⅡ型为X连锁隐性遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。所有黏多糖贮积症的酶学分析是该病诊断的金标准。

表1 黏多糖贮积症的分类、分子机制以及发病率[1]

MPS类型

相对较为最常见且研究比较深入的黏多糖贮积症有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ型（表1）。

1、黏多糖贮积症Ⅰ型（OMIM 252800）

由α-L-艾杜糖苷酸酶（Alpha-L-Iduronidase, IDUA）基因突变引起的一种常染色体隐性遗传病。到目前为止已有209种基因突变体被报道，无明显的突变热点。该病的临床表现具有广泛的变异性，分为三种亚型：重型Hurler综合征（OMIM 607014）；中间型Hurler/Scheie综合征 （OMIM 607015；轻型Scheie综合征 （OMIM 607016）。

2、黏多糖贮积症Ⅱ型（OMIM 309900）

又称Hunter综合症，是由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（Iduronate-2-sulfatase, IDS）基因突变引起的一种X染色体隐性遗传病。已经报道了516种基因突变体，突变出现在外显子和剪接区域。MPSⅡ型为X连锁隐性遗传病，通常男性患病，女性多为携带者，但亦有少数女性患儿的病例报道，可能与X染色体非随机失活有关[3-4]。

3、黏多糖贮积症Ⅲ型

又称为圣菲利波综合症（Sanfilippo），是一组常染色体隐性遗传病，在亚洲MPSs病例中所占比率为18.4%。根据基因突变所涉及的4个不同的基因编码的硫酸类肝素降解酶的缺陷，分为A、B、C、D4种亚型｡

4、黏多糖贮积症Ⅳ型

又称莫尔基奥综合征（Morquio），是一种常染色体隐性遗传病，包括黏多糖贮积症ⅣA和黏多糖贮积症ⅣB两个亚型。ⅣA型也称为MorquioA综合征，是GALNS突变所致的一种溶酶体贮积症，以骨骼畸形为主要特征，累及多系统，在大约217种突变中，错义突变是最常见的。ⅣB型是由于GLB1基因突变导致，大约有181种不同的突变被报道，大多数基因均可在GM1神经节苷脂贮积症和MPSⅣB型患者中检测到[5]。

5、黏多糖贮积症Ⅵ型（OMIM 253200）

又称为拉米氏综合征（Maroteaux-Lamy），是一种是由半乳糖胺-4-硫酸酯酶 （N-acetylgalactosamine-4-sulfatase），又称为芳基硫酸酯酶B （arylsulphatase B, ARSB缺失引起的常染色体隐性遗传病，约占比率为1.4%｡目前已发现大约161种突变体中，常见的突变有在中间表型患者中的p.Y210C和严重表型患者中的p.L72R、p.R160X和p.R315Q｡

6、黏多糖贮积症Ⅶ型（OMIM 253220）

又称为Sly综合征，是一种由β-葡糖醛酸苷酶（Glucuronidase beta, GUSB）缺失引起的常染色体隐性遗传病，在亚洲人群中暂没发现病例报道。目前报道的55种突变体中，最常见的错义突变为在衰减表型患者中的p.L176F[1]｡

临床表现

各型MPS均表现为慢性进行性病程、多器官系统受累、多发性骨发育不良、多关节活动受限等，并可能伴随智力发育障碍（表2）。典型的X线表现为头颅前后径增长形成舟状头；肋骨桨形或飘带状；胸腰椎椎体前端发育不良，呈子弹头样或鸟嘴样改变；脊柱后突畸形。指骨远端及掌骨近端变尖[2]｡

1、黏多糖贮积症Ⅰ型：典型患者出生时正常，于6个月~1岁面容逐渐变形，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等｡常于2~5岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭，5岁出现肝脾大，精神运动发育落后，一般存活至10岁左右。MPSⅠ型轻型患者5岁以后出现症状，轻度面容畸变、角膜混浊和手足关节僵硬，智力正常，寿命相对较长，临床症状在各亚型之间有互相重叠，但生化检查结果在各型之间无显著差异｡

2、黏多糖贮积症Ⅱ型：此型为X连锁隐性遗传病，绝大多数患者为男性，极少数女性携带者发病｡根据发病年龄及临床表现MPSⅡ型可分为重型和轻型：（1）重型患者发病早，多累及中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统。患儿存在认知障碍和重度行为障碍，智力落后较为严重，症状进展较快，患儿可出现反复呼吸道感染、心力衰竭，常在青少年时期因神经系统退化和心肺功能衰竭而死亡，一般难以存活到成年｡（2）轻型患者轻型起病较晚，临床症状较轻，主要以皮肤、骨骼改变为主，一般不累及中枢神经系统｡患儿具有正常认知和智力发育,进展较为缓慢，可存活到50岁以上[3]｡

3、多糖贮积症Ⅲ型：根据致病基因和酶缺陷不同分为A、B、C及D共4种亚型，其中以A型发病率最多｡4种亚型临床表现相同，主要表现为中枢神经系统渐进性损害（包括智力和语言发育迟缓），机能亢进，睡眠质量差，多毛症，面孔畸形，攻击性行为，步态障碍，腹泻，并常伴有关节僵直和肝脾大等体征。MPSⅢ型X线平片通常表现为轻度的骨软骨营养不良，头颅MRI表现为：脑萎缩，白质信号增高，血管周围间隙增大，呈囊性筛孔状改变，静脉窦扩大，脑积水，柔脑膜增厚和椎管狭窄症[6]｡

4、黏多糖贮积症Ⅳ型：分为A和B亚型,临床表现相同，在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速，晚发的患者病情发展相对缓慢。患儿刚出生时表现正常，随着年龄增长，逐渐发展至严重骨骼关节异常及一系列其他脏器损伤，导致身材矮小、骨骼畸形、呼吸系统疾病、脊髓压迫、心脏病变、视力及听力损伤、牙齿畸形等，部分患者有心瓣膜病，严重骨骼畸形可致心肺功能减低和脊髓压迫等[5]。

5、黏多糖贮积症Ⅵ型：临床表现与MPSⅠ型相似，不同之处是患者智力正常｡

6、黏多糖贮积症Ⅶ型：临床表现轻重不同，重者可表现为严重胎儿水肿，轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良，典型患者表现为肝脾大，骨骼异常，面容特殊，不同程度智力落后｡

表2 黏多糖贮积症各型的临床表现[8]

辅助检查

1、影像学检查：

（1）骨骼X线片检查，包括脊柱正侧位片、胸部正位片、左手及腕部正位片、髋关节、骨盆正位片、头颅侧位片等。骨骼X线片改变可见脊柱侧凸、脊柱后凸，椎体前缘呈鸟嘴样改变；飘带肋，锁骨近端增宽；掌骨近端狭窄，远侧变宽，末端不规则；长骨骨干短，跗骨发育不全和增厚；J形蝶鞍等｡

（2）其他影像学检查，CT及磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)检查：CT往往能够显示患儿骨关节结构的具体及细节改变。CT平扫及重建影像可见枕颈部结构畸形（图2），如齿突缺如或短小、寰枢椎脱位，部分患者可能存在颅底凹陷｡胸腰椎CT常常显示椎体扁平或椭圆形变，前方鸟嘴样突出、后方呈扇贝样改变｡MRI检查可发现脊髓是否受压，明确受压部位，以及其他细节性的结构改变，如脑脊液信号影消失或改变、硬膜囊增厚、中央管狭窄、脊髓水肿、灰质受累、齿突发育不良等[5]｡

图2 图①②③双手掌指骨粗短，近节指骨远端变尖，指骨基底部、掌骨远端干骺端增宽、凹陷，双侧尺骨远端变尖；腰椎1~2锥体后突，胸11~腰3锥体前缘变尖，呈舌状突起；髂骨变形，髋臼不规则。图④⑤脊柱后凸、侧凸，胸骨前突、分节，柄、体、剑突均不融合；腰1~4锥体前缘中央突出呈舌状改变；骨盆狭窄，髋关节间隙和耻骨联合较宽；股骨头骺变扁并出现节裂，股骨颈短而粗，形成髋外翻[7]

2、尿糖胺聚糖检测：

尿糖胺聚糖定性和定量检测常作为MPS初步诊断、筛查及评估疗效的方法。可以检出硫酸类肝素（HS）、硫酸皮肤素（DS）和硫酸角质素（KS）条带。黏多糖贮积症Ⅰ型患者出现异常HS及DS条带，黏多糖贮积症Ⅳ型患者KS阳性，MPSⅡ型患儿尿糖胺聚糖显著增高，以DS和HS为主[3]｡

3、尿甲苯胺蓝实验：

可用作初筛检测，除MPSⅣ型可弱化阳性外，其余各型均为强阳性｡

4、眼科检查：

不同程度的角膜混浊｡

5、酶活性测定：

当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时，有确诊意义｡

6、基因分析：

IDS检出一个致病突变可确诊MPSⅡ型，其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出2个等位基因致病突变时有确诊意。建议所有基因诊断的患者，进一步行相应的酶活性测定以支持基因诊断｡

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参考文献及引用图片来源：

[1]曹健,齐晓丽,刘卫德,刘晓敏,胡洁,胡滋,余涵燕,郝淑静.亚洲地区黏多糖贮积症的研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,36(25):3847-3850.

[2]郑敏,谭建强,潘莉珍,蔡稔.黏多糖贮积症Ⅱ型的临床特点分析[J].中国优生与遗传杂志,2013,21(01):110+63.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2013.01.069.

[3]张雪梅,刘之英,陈新莲,刘洪倩,谢良玉,魏杨君,刘珊玲,王和.黏多糖贮积症Ⅱ型的酶学诊断、产前诊断及临床分析[J].第三军医大学学报,2012,34(02):132-133.DOI:10.16016/j.1000-5404.2012.02.023.

[4]巩纯秀,李晓侨.黏多糖贮积症Ⅱ型的诊断及治疗进展[J].医学研究杂志,2021,50(06):1-5.

[5]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会,中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组.黏多糖贮积症ⅣA型诊治共识[J].中华儿科杂志,2021,59(05):361-367.

[6]刘秀香,高思佳.黏多糖贮积症ⅢA型1例[J].中国临床医学影像杂志,2010,21(2):147-148.

[7]宋亚峰,何荷花,徐霖.黏多糖贮积症的X线诊断及其临床表现[J].罕少疾病杂志,2006(05):29-31.

[8]张为民, 邱正庆(2019.11). 粘多糖贮积症. 中国国家罕见病注册系统. Available at:https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=73