IF=46丨抑郁症如何影响抗病毒免疫力？苏州大学团队揭开具体机制

抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防线。机体在感染后，先天免疫细胞的模式识别受体（PRR）可识别病毒的病原相关分子模式（PAMP），诱导I型干扰素（IFN-I）表达。以往的研究发现，Abelson辅助蛋白整合位点1（AHI1）蛋白的缺乏与抑郁症有关。这种蛋白不仅存在于下丘脑和杏仁核中，还存在于巨噬细胞等多个细胞类型中。

研究人员发现，重度抑郁症患者外周血单核细胞和巨噬细胞中的AHI1表达减少，同样的，在抑郁症小鼠模型的肺和肝组织中也表现出AHI1表达量降低。在AHI1敲除（Ahi1^-/-）小鼠中，研究人员发现这种小鼠更容易被病毒感染，而且表现出更严重的组织损伤。这些结果表明，抑郁症可能是通过减少身体多个组织内AHI1的表达来削弱宿主的抗病毒能力。

研究人员进一步探讨了AHI1缺乏如何影响抗病毒先天免疫力。测序结果发现，AHI1缺乏显著降低了干扰素刺激基因（ISG）的表达，这表明AHI1可以调控IFN-I诱导的信号强度以及细胞抗病毒活性。Ahi1^-/-小鼠多个组织中的ISG基础表达比对照小鼠低得多，而抑郁症小鼠模型的ISG基础表达和IFN-I诱导表达水平也显著降低（图1）。这些结果揭示了AHI1在维持IFN-I信号传导中的关键作用，AHI1缺乏会减弱抗病毒先天免疫力。

图1 AHI1缺乏减弱了IFN-I信号传导和抗病毒先天免疫力

之后，研究人员探索了AHI1调控IFN-I信号传导的机制。他们发现，AHI1能够严格调控细胞中Tyk2蛋白的表达水平。Tyk2是Janus激酶（JAK）家族的一员，Tyk2被认为是IFN-I信号激活中的关键成分。通过对潜在的与AHI1相互作用蛋白的质谱分析，研究人员注意到了去泛素化酶OTUD1，敲除OTUD1显著抑制了AHI1介导的Tyk2蛋白的表达上调现象（Otud1^-/-小鼠由赛业生物提供），进一步分析表明，OTUD1以AHI1依赖的方式调控Tyk2蛋白的泛素化修饰，进而维持Tyk2蛋白的稳定性。

激素和内分泌功能的改变对重度抑郁症的发展至关重要。因此，后续分析的重点放在激素上。他们发现，抑郁症会促进下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）系统分泌精氨酸加压素（AVP），导致外周血中AVP水平显著升高。AVP下调小鼠体内AHI1的表达。AHI1减少破坏了OTUD1与Tyk2的结合，进而促进了Tyk2的泛素化和降解，抑制了IFN-I信号传导并最终减弱了宿主的抗病毒先天免疫。

在筛选了一些临床药物后，研究人员发现镇痛药物美普他酚（meptazinol）可以显著促进巨噬细胞中Ahi1 mRNA的表达。同时，美普他酚可上调AHI1和Tyk2蛋白的水平，并促进ISG的表达。这些结果表明，美普他酚通过促进AHI1表达上调Tyk2蛋白水平，从而增强宿主的IFN-I信号传导和抗病毒活性。

研究人员接着在抑郁症小鼠模型上开展了体内实验。在注射美普他酚后，发现小鼠体内的AHI1和Tyk2蛋白表达量上调，且ISG表达量上调，抑郁症小鼠能够更好地抵御病毒攻击。由此可见，在抑郁症小鼠中使用美普他酚可在很大程度上挽救抑郁症介导的抗病毒免疫抑制。

图2 抑郁症介导的抗病毒免疫功能障碍的模型

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