神经、造血系统疾病研究的好帮手——Kdm6b基因敲除小鼠【每周一鼠】

该基因编码的蛋白质是一种赖氨酸特异性去甲基化酶，可特异性去甲基化组蛋白H3（H3K27me2或H3K27me3）的二甲基化或三甲基化赖氨酸。研究表明，H3K27三甲基化是控制染色质组织和基因沉默的抑制性表观遗传标记。这种蛋白质还可以使非组蛋白去甲基化，如视网膜母细胞瘤蛋白。该基因通过去甲基化活性影响细胞分化和发育、肿瘤发生、炎症性疾病和神经退行性疾病等。与KDM6B相关的疾病有粗面神经发育障碍、轻度远端骨骼异常和自闭症谱系障碍等。其相关途径包括细胞衰老和腺样囊性癌中受影响的途径。

图1 Kdm6b基因相关信息

来源：RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=xJWZVz）

中枢神经系统由众多不同的神经元细胞构成，这些神经元细胞大多在生命早期阶段产生。不同的神经元类型在细胞体位置、轴突轨迹模式和突触伙伴方面具有不同的特性。脊髓运动神经元是运动回路的最后关键神经元，该神经元可分别通过与上游传入神经元和下游外周肌肉的突触前和突触后连接，从而产生多种多样的行为动作^[2,3]。该神经元对机体动作行为的正常表达具有重要作用。

Wang^[4]等研究发现，与对照小鼠（Kdm6b^f/+;Olig2-Cre）相比，Kdm6b-cKO（Kdm6b^f/f;Olig2-Cre）的背轴向肌肉组织的内侧运动柱轴突数明显减少，分叉亦减少，然而，Kdm6b-cKO小鼠靶向肢体肌肉的横向运动柱（LMC）和支配感觉神经节的节前运动柱（PGC）变粗。分析支配前肢的LMC轴突的表明，Kdm6b-cKO小鼠的LMC衍生的神经（桡神经和胸背神经）变得更粗和拉长，内侧LMC（LMCm）衍生的神经（正中、内侧前胸轴突束）变细且分支减少。此外，Kdm6b-cKO小鼠的下轴运动柱（HMC）轴突末端被拉长并合并形成靠近肋间神经边缘的异位轴突束。

图3 Kdm6b-cKO(Kdm6b^f/f;Olig2-Cre)小鼠脊髓运动神经元发育异常表型^[4]

图注：a：E12.5和E13.5小鼠横切面周边的GFP⁺运动轴突投射模式；b：E12.5胚胎的侧视图，分析GFP⁺运动轴突轨迹进入前肢肌肉，1：肩胛上；2：腋窝；3：胸外侧；4：径向；5：肌皮；6：中位数；7：尺骨；8：内侧前胸；9：胸背；c：E13.5胚胎的侧视图，胸脊髓水平的HMC衍生的GFP⁺运动轴突轨迹。

造血系统中Kdm6b的组成型过度表达导致参与先天免疫信号传导的基因上调，导致造血功能受损和类似于人类骨髓增生异常综合征（MDS）的病理。Mallaney^[5]等研究人员发现，Kdm6b的缺失导致HSC（造血干细胞）在增殖应激后无法自我更新，部分原因是AP-1转录因子复合物的H3K27me3非依赖性失调（图4）。

图4 Kdm6b的缺失导致造血祖细胞的消耗^[5]

图注：a：8周龄对照小鼠（上）、Kdm6b-KO ^VAV（Vav-CRE：Kdm6b^fl/fl）小鼠骨髓（BM）造血干细胞（HSC）和多能祖细胞（MPP）；b：8周龄Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV（Vav-CRE:Kdm6b^fl/+）和Kdm6b-KO^VAV小鼠BM中HSC和MPP的频率和绝对数量；c：80周龄Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV（Vav-CRE:Kdm6b^fl/+）和Kdm6b-KO^VAV小鼠BM中HSC和MPP的频率和绝对数量；d：来自年轻Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV和Kdm6b-KO^VAV小鼠的每1×10⁴BM细胞的集落形成单位；e：Methocult系列重新电镀中产生的群落。

小鼠Kdm6b功能的丧失所致的神经、造血系统疾病具有潜在临床价值，现已有多个团队对此基因的作用机制进行了不同角度的研究，对该基因的深入研究有助于探讨相关疾病的发病机制，同时亦有助于此类疾病治疗新方法的研究。

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