遗传性视网膜疾病，你是否留意过它？

眼睛是比照相机更为精密的成像系统，作为眼睛的“底片”，视网膜的厚度仅有0.5毫米，却在视觉形成过程中发挥着重要功能。视网膜上任何一种细胞发生病变，都可能影响视力。其中光感受器细胞的功能最为重要，具有排列密度较大、耗能高等特点，也因此容易出现代谢上的异常。由于其功能的特殊性，细胞功能一旦出现问题，就很可能造成不可逆转的损伤。

临床上许多眼科疾病的发生，与年龄、生活环境、基因遗传等因素有关。其中，很大一部分是由于光感受器细胞内的基因表达出现了问题，导致遗传性视网膜疾病的发生。遗传性视网膜疾病的种类繁多，并且损伤视力，严重者还可能致盲。常见的遗传性视网膜疾病包括视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）、雷柏氏先天性黑蒙（leber's congenital amaurosis，LCA）、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)等。研究人员通常会利用小鼠来观察各种病理学特征，以进一步实现遗传性视网膜疾病相关的概念验证和机制研究。

遗传性视网膜疾病是由于眼部细胞的基因表达出现异常，那么可以以基因治疗的思路，通过递送基因药物修复异常表达的基因，达到治疗疾病的效果。在药物开发过程中，需要针对疾病和突变基因创建有效的大小鼠模型，用于药理药效的评估。下面介绍常见的几种遗传性视网膜疾病及其基因治疗常见靶点和有效的大小鼠模型。

视网膜色素变性是一种慢性、进行性、遗传性、营养不良性视网膜退行性病变。该病从青年时期发生，前期会有严重的眼盲，随着病情的进展，视野收窄变小至管状，最终完全失明。该病的发生与GTPase调节器（RPGR）基因突变密切相关，目前传统治疗方法的疗效有限，针对RPGR设计的基因治疗药物却有望治愈该疾病。另外，原癌基MERTK、CYP4V2、RHO、CRB1、RP2、USH2A、RLBP1和PDE6B等基因靶点也可用于治疗视网膜色素变性。

先天性黑蒙发病极为迅速，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，部分患者出生时即失去视觉功能，即使出生后有视觉功能，视力也在不断减退，出生后5-6岁前会丧失全部视觉功能。当前针对RPE65、GUCY2D和CEP290等靶点的基因治疗药物正在持续开发中。

无脉络膜症是一种Ｘ连锁视网膜营养不良，由PER-1基因突变引起，以进行性光感受器细胞、视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）及脉络膜的萎缩为特征，临床上主要表现为夜盲、视野缩窄，后期疾病累及黄斑区时，会出现中心视力下降，主要影响男性，视力丧失是进行性的，并且不可避免地导致失明。目前，无脉络膜症的基因治疗已进入III期临床试验。使用AAV2-REP1的视网膜下递送的基因替代疗法已在英国、加拿大、美国和德国进行了试验。报告显示，与未治疗的眼睛相比，治疗的眼睛的视力有所提高。

针对无脉络膜症，赛业生物向您推荐CHM条件性敲除基因小鼠，能有效用于相关发病机理与药物筛选研究。

Leber遗传性视神经病变是一种主要累及黄斑乳头束纤维、导致视神经退行性变的母系遗传性疾病。临床上主要表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，同时伴有中心视野缺失及色觉障碍。NADH脱氢酶的第四亚基11778位碱基的点突变突变是导致其发生的常见病因。

稳定可靠的眼科疾病的动物模型的建立与供应，对于眼科疾病的发病机制研究、药物靶点研究以及治疗效果评价等方面都具有不可估计的潜力。除了以上推荐的视网膜色素变性、先天性黑蒙等疾病模型，针对黄斑变性、全色盲等，赛业生物也开发了一系列基因编辑和人源化小鼠模型，同时可为研究人员提供个性化定制服务。

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