什么是自闭症谱系障碍（ASD）,自闭症基因编辑小鼠有哪些？

来自ASD患者数据显示神经木质素（NLGN3/4）、神经细胞表面蛋白（NRXN1和CNTNAP2）、SH3和多个锚蛋白重复结构域蛋白3（SHANK3）、甲基CpG结合蛋白2（MECP2）、脆性X智力低下基因1（FMR1）、结节性硬化症基因（TSC1/2）以及新发现的CHD8、SCN2A、SYNGAP1、TBX1、ARID1B、GRIN2B和TBR1等单基因突变皆与患ASD风险相关^[5]，但并不是每一个基因的突变都会导致ASD的产生，基因突变的致病性需要充足的实验数据进行验证。在过去数十年的研究中，科研人员构建了多个由ASD相关基因缺失诱导的自闭症或类自闭症小鼠，为ASD疾病机制研究、药物靶标发现和新型治疗方法开发提供了更多的动物模型，以下是几个主要的基因编辑自闭症小鼠模型。

人体染色体22q11.2的大片段缺失会导致类似ASD表型，但这些缺失的片段中包含了至少30个基因，导致ASD表型出现的基因无法明确。Takeshi Hiramoto等人在2011年的研究表明，在22q11.2大片段缺失序列包含的30多个基因中，Tbx1呈现高度的ASD相关性，Tbx1单基因缺失的杂合小鼠（HT）表现为在社会交往、基于记忆的行为改变、工作记忆和趋向性方面存在缺陷的类ASD表型^[6]。

图1 TBX1杂合子小鼠（HT）表现出ASD相关行为学表型，左侧：发声频率和持续时间，右侧：T形迷宫自发交替^[6]

SHANK家族基因的突变与综合征性和特发性自闭症谱系障碍（ASD）以及其他神经精神和神经发育障碍（精神分裂症和智力残疾）有关。SHANK3是一种突触后蛋白，其在遗传水平上的缺失是导致22q13缺失综合征和其他非综合征性ASD发生的原因。Joa˜o Peça在发表于Nature杂志的研究论文中描述了Shank3基因缺失小鼠出现纹状体突触和皮质-纹状体回路的缺陷，并伴随重复性的自残和社会交流的缺陷。该研究揭示了SHANK3在神经元连接的正常发育中所起的关键作用，成功在小鼠体内建立起SHANK3缺失与自闭症样行为的联系^[7]。

图2 Shank3B^-/-小鼠的社交互动减少，社交新颖性识别异常^[7]

Cntnap2编码Neurexin超级家族的一个神经元跨膜蛋白成员，参与神经元-神经胶质细胞的相互作用以及有髓轴突中钙离子通道的聚集。CNTNAP2突变最初被证明与皮质发育不良-局灶性癫痫综合征（CDFE）相关，这是一种罕见的疾病，会导致癫痫发作、语言倒退、智力残疾和多动，同时在近三分之二的患者中也存在类自闭症的表型，后续越来越多的研究证明了该基因与自闭症或自闭症相关内表型风险增加的联系。Daniel H.Geschwind等人在发表于Cell杂志的研究论文中证明了小鼠Cntnap2基因的敲除与ASD及相关的神经发育障碍密切相关。Cntnap2^-/-小鼠表现出ASD三个核心行为领域的缺陷，并伴随多动和癫痫发作表型，这些表型与携带CNTNAP2致病突变的患者的症状高度一致^[8]，该模型是较为完全呈现人类ASD疾病表型的模型之一。