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亨廷顿症小鼠模型有哪些?亨廷顿症治疗方法有哪些？
上周我们提到，作为一种“被诅咒的舞蹈”，亨廷顿疾病给患者和他们的家庭带来了极大的困扰——不可自控地挥动手脚，而后就好像为此花光所有力气，连说话、行动、思考和吞咽的能力也失去了。经研究发现，患者4号染色体上的HTT基因重复序列存在异常，重复次数在不同程度上影响了亨廷顿症发病。
作为罕见且致命的疾病，亨廷顿症在主流治疗方法上仍是倾向于控制疾病症状、改善患者的生活质量，从事相关工作的研究人员正在努力寻找合适药物以达到彻底治愈的目的。临床前研究所使用到的小鼠模型由于遗传型及表型与病人高度吻合，为疾病机制及治疗研究提供了许多关键信息。今天就为大家介绍一下常见的小鼠模型以及当前的疾病治疗研究进展。
常见的亨廷顿症小鼠模型
亨廷顿症的小鼠模型包括转基因小鼠、基因敲入（knockin, KI）小鼠以及条件性表达N-端突变HTT的小鼠。根据表达mHTT片段的不同可分为2种类型：
1.通过转基因过表达mHTT的N一端片段
即包括表达变异HTTexon1对应蛋白片段的R6/2、R6/1模型以及表达更长片段的N171—82Q模型等。这些N一端片段均包含mHTT中的polyQ序列，其产生的N端片段具有高毒性且易聚集。然而，此类模型由于只具有变异基因的5端序列，往往有多个拷贝；且表型出现较早（几周至十几周不等），这与大多数患者情况不符。
2.表达全长的mHTT
一种方式是通过人工染色体表达转基因的人源mHTT，主要包括YAC（用酵母人工染色体）及BAC（用细菌人工染色体）两种模型。优点在于其表达人源基因，且包含了基因在人类基因组中所有相关元件，包括启动子、内含子等基因组序列；缺点在于依然属于转基因模型，多了若干变异基因的拷贝而并未减少野生型拷贝数，与病人基因型不符。
另一种方式是把小鼠基因组的Htt基因中exon1替换成包含长CAG重复的病人基因的exon1，以此表达mHTT。Htt启动子表达mHTT蛋白，替换了小鼠原有的野生型，这在遗传学上最接近亨廷顿症病人。该模型按照不同的CAG重复数分为Q140、Q150、Q175等几种。其最主要的缺陷为：表达的变异基因除exon1及部分intron1以外，剩余部分完全是小鼠的同源基因Htt，这种物种差异性对机制及治疗研究可能会造成潜在问题。
亨廷顿症当前的治疗方法
1.药物治疗
目前市面上用于缓解亨廷顿症的药物有丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪等。它们属于中枢神经系统单胺转运蛋白2抑制剂，通过靶向抑制该蛋白，来阻断并抑制单胺类神经递质的储存。而普利多匹定则是一种选择性多巴胺D2受体拮抗剂，对亨廷顿症的舞蹈动作同样具有抑制作用，目前该药已进行了多项临床试验，并取得可喜的成果，是备受关注的亨廷顿症新药。
2.抗体治疗
美国生物技术公司Vaccinex公司推出旗下产品VX15，是一种利用ActivMAb技术平台而发现的新型单克隆抗体，可有效阻断 Semaphorin 4D (SEMA4D) 的生物活性。SEMA4D在亨廷顿症和多发性硬化症等多种神经炎/神经变性疾病的病理生理过程中起着重要细胞调节功能，也是治疗该类疾病的特异性分子靶标之一。
3.干细胞治疗
亨廷顿症的病程伴随着神经元的凋亡而逐步发展，近年来，干细胞疗法被发现有望修复受损的神经元组织并替代受损神经元以改善亨廷顿症的病情，其中便涉及到人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞和直接诱导干细胞。当前每种干细胞疗法均以取得一定进展，但也存在局限性：干细胞移植入体内后无法保证细胞的存活及定向分化。
4.基因治疗
对亨廷顿症进行基因治疗是近年来各大研究机构和药企重点攻关的方向，常见手段有AAV载体递送、ASO药物、小核酸药物等。当前处于临床阶段的基因治疗项目包括：
（1）uniQure公司：
其在研基因疗法AMT-130在欧洲进行的1b/2期临床试验完成首批两例患者给药，是该公司第一个针对中枢神经系统的基因治疗产品，基于AAV5载体递送针对性的micro-RNA，能够沉默mHTT表达。
（2）诺华生物：
将小分子RNA剪接调节剂Branaplam与RNAi技术结合，通过口服就能让药物通过血脑屏障。研究显示，该疗法能够在体外细胞模型、动物模型和早期临床试验中降低突变亨廷顿蛋白的水平。研究人员指出，这种小分子疗法有望在RNAi和ASO之外，提供一种改变亨廷顿症疾病进程的新策略。
（3）罗氏制药和Wave生命科学：
他们设计了针对亨廷顿症的ASO药物tominersen，在进行I/II期试验显示，tominersen显著降低了脑脊液中突变亨廷顿蛋白的水平，并且没有严重的副作用。但在第III阶段试验中，tominersen未能显示出比安慰剂更高的疗效，该试验已经停止。
为神经药物研发提速
赛业生物开发了针对亨廷顿症的KI小鼠，也可根据研发需求来定制或合作开发其他基因编辑小鼠模型，包括基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型等；同时，自建大小鼠神经行为学平台中的水迷宫、Y迷宫、旷场、新物体识别等也能为亨廷顿症的临床前研究提供有效支持。
当前，不仅仅是亨廷顿症，包括阿尔茨海默症、渐冻症等神经退行性疾病的疗法开发都依旧乏善可陈。对此，赛业生物搭建了以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台，可以为科研人员提供神经疾病模型构建、行为学分析、药效评价分析等全流程服务。
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神经疾病 |
相关基因 |
打靶类型 |
|
亨廷顿病（HD） |
Htt |
KI |
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阿尔茨海默症（AD） |
App/Psen1 |
Mutant |
|
Trem2 |
Mutant、KO |
|
|
帕金森病（PD） |
Snca |
Mutant、Humanization |
|
Lrrk2 |
Mutant |
|
|
渐冻症（ALS） |
Sod1 |
Mutant、CKO |
|
Fus |
KO、CKO |
|
|
Tardbp |
Humanization |
|
|
焦虑相关（Anxiety） |
Rgs2 |
KO、CKO |
|
自闭症（Autism） |
Tbx1 |
CKO |
|
Shank3 |
KO、CKO |
|
|
Cacna1C |
KO、CKO |
|
|
Cntnap2 |
KO、CKO |
|
|
抑郁症（Depression） |
Slc18A2 |
CKO |
|
Psmd1 |
KO、CKO |
|
|
Tph2 |
KO、CKO |
|
|
脊髓小脑性共济失调 |
Atxn3 |
Humanization |
|
额颞叶痴呆（FTD) |
Mapt |
Humanization |
|
脊髓性肌萎缩（SMA) |
Smn1 |
Humanization |
|
Smn2 |
KI |
参考文献：
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[9] Keller CG, Shin Y, Monteys AM, et al,. An orally available, brain penetrant, small molecule lowers huntingtin levels by enhancing pseudoexon inclusion. Nat Commun. 2022 Mar 3;13(1):1150. doi: 10.1038/s41467-022-28653-6. PMID: 35241644; PMCID: PMC8894458.
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