ChatGPT推荐的神经罕见病小鼠模型有哪些？

首先选择一种较为“常见”的罕见病——雷特综合征（RTT），该病高发于女婴，是严重影响神经发育的疾病，造成中枢神经系统成熟障碍。当我们请CHAT宝推荐RTT模型时，答案中的小鼠模型与两个基因相关：MECP2和FOXG1。

MECP2是一种DNA结合蛋白，参与脑内调节基因的表达，是许多神经发育相关疾病（包括RTT）的重要致病因子。MECP2完全缺失小鼠和表达截短MECP2蛋白的小鼠模型的确是RTT研究的重要模型^[1]。这两个模型的表型相似，几乎概括了RTT所有的临床症状，包括社交缺陷、后肢握紧、震颤、呼吸不规则、肌肉张力丧失和活动减弱以及脑重量和体重减少等，并且存在早死现象。

Mecp2缺失小鼠出现体重降低、步态不协调、自发运动减少和早死等RTT样表型

而FOXG1同样参与调节多种神经发育过程，FOXG1基因突变导致的FOXG1综合征之前被归为RTT亚型，但后续研究发现两种疾病患者存在性别、发病年龄和致病因素及某些表型上的较大差异，随着人们对于FOXG1综合征的关注程度逐渐增加，FOXG1综合征也从RTT中分离出来。

Foxg1缺失杂合小鼠表现出焦虑和物体识别缺陷

那我们再测试一下CHAT宝能否推荐更罕见疾病的模型，胫骨肌肉不良（TMD）是肌肉营养不良的一种形式，其特征在于踝关节肌肉无力和消瘦，并发展到小腿前部胫骨肌肉，这种类型的肌营养不良症在芬兰很普遍，但在世界其它地方较为罕见。

就如该疾病一样罕见，相关的小鼠模型也比较少，ChatGPT推荐了与DNM2基因和BIN1基因缺失模型。通过文献可知，BIN1蛋白参与了T型小管的生成，是心脏和骨骼肌中兴奋-收缩耦合机制的结构基础，而BIN1的突变会影响其与Dynamin 2（DNM2）的结合，从而导致罕见的核心肌病（CNM）、胫骨肌肉不良（TMD）或其它疾病。骨骼肌Bin1基因条件性敲除（Bin1^mck-/-）小鼠显示出肌肉力量下降和肌肉不良的组织学标志，包括肌纤维萎缩和细胞内的混乱，且存在钙平衡和三联体的兴奋-收缩耦合不足的病理机制。通过全身注射靶向Dnm2的反义寡核苷酸（ASO）可改善肌肉力量并使组织学表型正常化，证明DNM2 ASO是治疗BIN1相关肌肉不良有效方法，也是未来该类疾病治疗的重点转化方向。

 肌肉特异性Bin1^mck-/-小鼠存在明显肌力受损

此外，Bin1纯合敲除（Bin1^-/-）小鼠围产期死于骨骼肌缺陷，而携带Dnm2杂合缺失的Bin1纯合敲除（Bin1^-/- Dnm2^+/-）的小鼠却表现为正常的肌力和肌纤维的细胞内组织，进一步证明两者在肌肉不良症中潜在的相反作用^[7]。但CHAT宝漏了一个更重要的模型，TTN基因是一个与迟发性TMD密切相关的基因，Ttn条件性敲除小鼠会出现TMD中的肌肉萎缩和一些其它的病理学表型，也常用于TMD的研究。

Dnm2缺失可拯救Bin1^-/-小鼠的肌肉和行为学表型缺陷

可以看出，虽然模型较少，ChatGPT还是能检索到我们所需要的模型（根本难不倒它），虽然不太全。那有没有可以难倒它的呢？当然有！

儿童交替性偏瘫（Alternating hemiplegia of children, AHC）是一类罕见的神经发育异常综合征，其患病率大约为1/1000000。通过多次检索，CHAT宝最终还是没能给出AHC相关的小鼠模型。

但通过检索就知道ATP1A3基因突变与AHC发病存在较大联系，研究发现74%的AHC病例可能是由ATP1A3突变导致ATP酶活性持续降低而导致的^[10]。既然CHAT宝不能找到模型，那在这里向大家推荐一款可以快速找到小鼠模型的工具——RDDC罕见病数据中心，与ChatGPT不同的是，RDDC提供一站式的服务（也不会提一个问题就掉线和卡顿(╯°□°）╯︵ ┻━┻）。通过输入疾病名称就可以检索到与该疾病相关的介绍、基因、动物模型、靶点药物和文献等；就像下图一样，只需点击模型板块就能快速知道ATP1A3基因与AHC的高度相关性，也可以直接靶向到疾病小鼠模型；此外，网站还提供多种AI预测工具和生信工具供大家使用。

点击了解RDDC

通过RDDC和文献可知，Atp1a3^-/-纯合敲除小鼠出生后由于完全缺乏呼吸运动而几乎不能存活，在胚胎期开展的研究表明约一半的纯合小鼠表现为癫痫发作并阻碍有效呼吸，另一半则表现为完全没有身体运动或呼吸运动，而Atp1a3^+/-杂合小鼠存在小脑抑制性网络紊乱并加重药物诱导的肌张力障碍的AHC样病理表型。

Atp1a3^-/-纯合胚胎存在癫痫和呼吸节律缺陷表型（B和B’)

总而言之，ChatGPT对于我们快速了解罕见病机制和动物模型是有极大好处的，但是涉及到极度罕见的疾病以及模型的文献、表型和验证数据时，由于语言差异、付费数据和出版社版权等限制性因素的存在，ChatGPT的用处还存在一定的局限。