huHSC-C-NKG-ProF小鼠|全免疫系统人源化小鼠|全免疫系统重建-赛业生物

huHSC-C-NKG-ProF小鼠是huHSC-C-NKG系列的最新升级版，“Pro”标识代表升级系列，而“F”代表全免疫系统重建（Full immune system reconstitution）。这款小鼠采用先进的新生鼠工艺，经过工艺优化，能够发育出多种人类免疫细胞，包括淋巴系的T细胞、B细胞、NK细胞以及髓系的树突细胞（DC）、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等。由于能够重建多种类型的人源免疫细胞，这款小鼠也被称为全免疫系统人源化小鼠，是免疫学研究、ADCC研究和肿瘤疫苗、细胞治疗及抗体等药物开发的理想模型。

构建流程

研究应用

肿瘤免疫学研究：助力免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、异体细胞治疗、溶瘤病毒等药物的开发，适合逆转T细胞耗竭，ADCC，肿瘤特异性免疫等药物机制的研究；
自身免疫性疾病研究：可用于评估自身免疫性疾病的发生机制以及治疗方法；
药物代谢和毒性研究：可用于评估候选物在体内的药物代谢特性和毒性效应。

模型验证

1）外周血

图1. 人源HSC移植C-NKG后的人源化比例。将人脐带血来源的HSC移植到C-NKG小鼠中进行免疫系统重建，重建效果稳定后人源CD45+白细胞的比例可达40-60%左右。

图2. 人源HSC移植C-NKG后的T细胞和B细胞比例。从人源HSC移植C-NKG后10周起，T细胞重建出来，14周T细胞均值达50%*。B细胞比例均值约10-20%。

*根据赛业测试结果，使用不同的HSC供体，T细胞重建时间有差异，经过工艺优化，多数HSC供体移植后10周，可重建T细胞，14周后较稳定。

图3. 移植人源HSC后C-NKG成体小鼠中人源NK细胞和单核细胞的重建效果。NK细胞平均重建比例总体维持在20-40%，外周血中单核细胞重建比例为1-3%，在脾脏中比例较多（见脾脏数据部分）。

图4. 人源HSC移植C-NKG后的体重和生存期展示

脾脏（重建后14周）

图5. 脾脏中免疫细胞人源化比例及亚群。人脐带血来源的HSC移植到C-NKG后14周取脾脏，分析免疫细胞人源化比例及亚群，人源化比例均值达50%，其中在人的免疫细胞中T细胞占比40-50%，B细胞占比约20%（多于外周血中的比例），NK细胞占比约20%，总髓系细胞占比20-25%（多于外周血中的比例）。

图6. 脾脏中髓系细胞亚型分析。人脐带血来源的HSC移植到C-NKG后14周取脾脏，分析髓系细胞亚型，有多种髓系亚型重建，包括粒细胞（Granulocyte），各类型单核细胞（classical monocyte，intermediate monocyte，nonclassical monocyte），巨噬细胞（M1-Macrophage，M2-Macrophage），在未种瘤的情况下M1-Macrophage占比较多，种瘤后随着肿瘤进展，可能向M2-Macrophage极化。经典型树突状细胞(cDC)占总髓系细胞的7%，为抗原的加工和提呈提供基础。

应用案例

mRNA肿瘤疫苗治疗黑色素瘤A375

mRNA肿瘤治疗后，黑色素瘤A375肿瘤抑制率达38.75%，在抗原特异性T细胞检测中发现疫苗治疗组Tetramer和IFN-r比例明显升高，说明huHSC-C-NKG-ProF小鼠体内具备有功能的人源T细胞和树突状细胞，该小鼠模型可成为临床前肿瘤疫苗药效研究的有效工具。

利妥昔单抗治疗Burkitt's淋巴细胞瘤Raji

利妥昔单抗（Rituximab）给药4次后，肿瘤抑制率达77%，治疗效果显著，说明huHSC-C-NKG-ProF小鼠体内具备有功能的人源NK细胞。

自身免疫性疾病-肠炎模型

本实验用3%DSS饲喂C57BL/6及huHSC-C-NKG-ProF小鼠，7d后huHSC-C-NKG-ProF与C57BL/6出现了相似的肠炎表型，包括溃疡、肠粘膜破坏、组织水中充血、腺体结构破坏，说明huHSC-C-NKG-ProF可以用来构建人源化肠炎模型。