B6-hFCGR1小鼠

产品编号：C001500

品系背景：C57BL/6N

传代建议：纯合与纯合互配

品系描述

FCGR1基因编码IgG抗体特异性Fcγ受体1（FcγRI），也被称为CD64，该受体在人体免疫应答中起着关键作用。FcγRI对IgG抗体Fc部分具有高亲和力，作为人类Fcγ受体家族（FcγRs）中唯一对单体IgG具有高亲和力的成员，它在先天和适应性免疫应答中发挥重要功能 ^[1]。FcγRI在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞上表达。它通过影响吞噬作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗原呈递等过程，在宿主抗感染和体液免疫中发挥关键作用 ^[2-3]。FcγRI与IgG包被的靶细胞结合促进其被免疫细胞吞噬，这是清除受感染细胞、凋亡细胞和其他外来颗粒的重要机制。同时，这种结合也可促进自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞等免疫细胞释放细胞毒性颗粒，即抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），导致靶细胞被杀伤和裂解。在抗原呈递过程中，FcγRI与IgG包被的抗原结合促进树突状细胞将其摄取并呈递给T细胞，这对适应性免疫反应的启动至关重要。此外，FcγRI还参与伤口愈合和炎症等多种重要的生理过程。FCGR1基因的遗传变异与多种疾病和病症相关，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症。FcγRI在基于抗体的免疫疗法中发挥着关键作用，对多种自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤的治疗药物和方法的研究具有重要意义 ^[4-5]。

本品系为利用基因编辑技术将小鼠Fcgr1基因序列（包含UTR区域）替换为对应的人源FCGR1基因序列，实现在小鼠体内表达人源FcγRI而构建的人源化模型。纯合B6-hFCGR1小鼠仅表达人源FcγRI受体，而不表达小鼠FcγRI受体，且表达人源FcγRI细胞的比例与野生型小鼠中表达小鼠FcγRI细胞的比例相当。因此，该模型可用于人类IgG抗体亲和力评估、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）机制、免疫细胞吞噬作用和抗原呈递等多领域的研究以及治疗性人类IgG抗体的临床前评估。

构建方式

图1. B6-hFCGR1小鼠基因编辑打靶策略示意图。通过基因编辑技术将小鼠Fcgr1基因碱基序列（从Fcgr1基因上游约5 kb至Fcgr1基因下游约3 kb）完全替换为人类FCGR1A基因中的对应序列（从FCGR1A基因上游约7 kb至FCGR1A基因下游约3 kb）。

研究应用

• 抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）研究；
• 免疫系统吞噬作用和抗原呈递研究；
• 基于FcγRI受体IgG抗体药物亲和性、药理及药效评估。

验证数据

• 脾脏免疫细胞成功表达人源FcγRI

图2. 脾脏各免疫细胞谱系中人源FcγRI蛋白（hFcγRI）和小鼠FcγRI蛋白（mFcγRI）的表达情况。利用种属特异性FcγRI抗体，通过流式细胞术分别检测野生型小鼠（C57BL/6N）和B6-hFCGR1小鼠脾脏髓系细胞（Cd11b+）、骨髓源性树突状细胞（Cd11b+Cd11c+ BMDC）、NK细胞和T细胞中表达的FcγRI类型。检测结果显示野生型小鼠脾脏中的FcγRI主要在髓系细胞和BMDC中表达，在NK细胞中表达较少且几乎不在T细胞中表达。而B6-hFCGR1小鼠成功表达人源FcγRI蛋白（hFcγRI）且几乎不表达小鼠FcγRI蛋白（mFcγRI），其表达人源FcγRI细胞的比例与野生型小鼠中表达小鼠FcγRI细胞的比例相当。

• 外周血免疫细胞成功表达人源FcγRI

图3. 外周血各免疫细胞谱系中人源FcγRI蛋白（hFcγRI）和小鼠FcγRI蛋白（mFcγRI）的表达情况。利用种属特异性FcγRI抗体，通过流式细胞术分别检测野生型小鼠（C57BL/6N）和B6-hFCGR1小鼠外周血髓系细胞（Cd11b+）、骨髓源性树突状细胞（Cd11b+Cd11c+ BMDC）、NK细胞和T细胞中表达的FcγRI类型。检测结果显示野生型小鼠外周血中的FcγRI主要在髓系细胞和BMDC中表达，在NK细胞中表达较少且几乎不在T细胞中表达。而B6-hFCGR1小鼠成功表达人源FcγRI蛋白（hFcγRI）且几乎不表达小鼠FcγRI蛋白（mFcγRI），其表达人源FcγRI细胞的比例与野生型小鼠中表达小鼠FcγRI细胞的比例相当。

参考文献

[1] van der Poel CE, Spaapen RM, van de Winkel JG, Leusen JH. Functional characteristics of the high affinity IgG receptor, FcγRI. J Immunol. 2011 Mar 1;186(5):2699-704.

[2] Lu J, Chu J, Zou Z, Hamacher NB, Rixon MW, Sun PD. Structure of FcγRI in complex with Fc reveals the importance of glycan recognition for high-affinity IgG binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 20;112(3):833-8.

[3] Junker F, Gordon J, Qureshi O. Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation. Front Immunol. 2020 Jul 3;11:1393.

[4] Hogarth PM, Pietersz GA. Fc receptor-targeted therapies for the treatment of inflammation, cancer and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2012 Mar 30;11(4):311-31.

[5] Holtrop T, Budding K, Brandsma AM, Leusen JHW. Targeting the high affinity receptor, FcγRI, in autoimmune disease, neuropathy, and cancer. Immunother Adv. 2022 May 28;2(1):ltac011.