H11-Alb-hLPA小鼠 | 靶点人源化模型 | 药物筛选评价小鼠模型

产品编号：C001542

品系全称：C57BL/6NCya-Igs2^{em1(Alb-hLPA)}/Cya

品系背景：C57BL/6NCya

传代建议：纯合与纯合互配

品系描述

脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种由载脂蛋白(a)（Apo(a)）与包含载脂蛋白B（ApoB）的低密度脂蛋白（LDL）结合而成的脂蛋白颗粒，其中编码载脂蛋白(a)的LPA基因仅存在于人类和部分非人灵长类动物的基因组中。LP(a)的大小和脂质含量与低密度脂蛋白（LDL）相似，被认为是动脉粥样硬化、冠心病、中风等多种心血管疾病（CVD）的新风险因素^[1]。不同于LDL的是，LP(a)还含有一个可变长度的载脂蛋白(a)（Apo(a)），通过单一的二硫键与ApoB-100共价结合。LP(a)在全身脂质运输中发挥着重要的作用，可以引导炎症细胞进入血管壁，导致平滑肌细胞增殖。此外，它还参与伤口愈合和组织修复，与血管壁和细胞外基质的成分相互作用^[2]。然而，LP(a)也可通过附着在动脉壁上导致动脉狭窄，加速血凝块的形成，从而引发一系列病变，与冠心病、心血管疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风等疾病相关^[3]。LP(a)的血浆浓度与遗传因素密切相关，主要受LPA基因的调控，因此LPA基因是心血管疾病治疗的一个重要潜在靶点。目前已有多种针对LPA基因转录速率的新型疗法正在开发中，涉及小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）药物^[4]。鉴于LPA基因仅在人类和部分非人灵长类动物中表达，而在小鼠中不表达。构建表达人源LPA基因的小鼠模型对降脂药物的研发、筛选和临床前评价具有重要意义，可推动心血管疾病新型疗法的研发进程。

H11-Alb-hLPA小鼠是通过基因编辑技术将人源LPA蛋白编码区（CDS）整合到小鼠H11安全位点中获得的表达人源LPA基因的小鼠模型，其人源LPA基因受小鼠Alb启动子调控而在肝脏中特异性表达，可用于研究LPA基因在高血脂及相关心血管疾病中的致病机制及靶向药物的开发评价。此外，赛业生物还研发了由CAG启动子调控的条件诱导型LPA基因人源化模型（产品编号：C001521），该模型与Alb-Cre小鼠（肝脏特异性Cre小鼠）交配后所得的LPA人源化小鼠（产品编号：C001522）体内的LPA蛋白水平远高于本品系。因此，建议根据不同研究中对LPA蛋白表达水平和遗传特性的实际要求，选择合适的小鼠品系。

构建方式

通过基因编辑技术将"Alb promoter-Kozak-Human LPA CDS-WPRE-rBG pA "基因表达元件整合到小鼠H11安全位点处。

研究应用

动脉粥样硬化、高血脂和血栓性心血管疾病研究；
LPA靶向药物的研发、筛选和临床前评估。

验证数据

人源LPA基因表达检测

图1. 11周龄雄性H11-Alb-hLPA小鼠和野生型小鼠（WT）肝脏中人源LPA基因表达检测。RT-qPCR结果显示，H11-Alb-hLPA小鼠在肝脏中特异性表达人LPA基因，而野生型小鼠的肝脏中不存在人LPA基因的表达。

人源LPA蛋白表达检测

图2. 雄性和雌性H11-Alb-hLPA小鼠在6~11周龄时血清中人LPA蛋白表达的ELISA检测*（♂n=5；♀n=4）。结果显示，H11-Alb-hLPA小鼠血清中人源LPA蛋白在6~11周龄内的表达较为稳定。其中雄性小鼠LPA蛋白表达量高于雌性小鼠，而雌性小鼠相对于雄性小鼠LPA蛋白的水平更为稳定。（数据以Mean±SEM形式呈现）

*本检测所用的Human Lipoprotein A ELISA Kit来自Abcam，产品编号为ab212165。

参考文献

[1]Kronenberg F. Lipoprotein(a). Handb Exp Pharmacol. 2022;270:201-232.

[2]Brown MS, Goldstein JL. Plasma lipoproteins: teaching old dogmas new tricks. Nature. 1987 Nov 12-18;330(6144):113-4.

[3]Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and risk of myocardial infarction--genetic epidemiologic evidence of causality. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Apr;71(2):87-93.

[4]Alebna, P. L., & Mehta, A. (2023, September 19). An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. American College of Cardiology. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2023/09/19/10/54/an-update-on-lipoprotein-a