H11-hB2M&HLA-A11小鼠 | 靶点人源化模型 | 药物筛选评价小鼠模型

产品编号：I001139

品系全称：C57BL/6NCya-Igs2^em1(B2M/^HLA-A11^/H2-D1)/Cya

品系背景：C57BL/6NCya

品系描述

B2M基因编码的β2微球蛋白是一种血清蛋白，与主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类重链一起存在于几乎所有有核细胞的表面。它是MHC Ⅰ类蛋白运输到细胞表面的必要成分。人类白细胞抗原（HLA），又称主要组织相容性复合物（MHC），是一组存在于抗原呈递细胞表面的蛋白分子，负责抗原呈递。HLA主要包括HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类和HLA-Ⅲ类。HLA-Ⅰ类分子（如HLA-A、HLA-B和HLA-C）主要将抗原呈递给CD8+ T细胞，在免疫系统中发挥核心作用。通过HLA-Ⅰ类的抗原呈递，机体可有效识别异常多肽，触发免疫系统的靶向杀伤效应进行免疫清除。研究表明，由共价连接的最小细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和T辅助细胞（TH）表位组成的多肽疫苗在诱导细胞免疫反应中具有显著效果^[1]。由于人鼠物种差异性以及HLA分子不同亚型对不同抗原的呈递能力存在差异，鼠源HLA无法有效模拟人HLA亚型的免疫应答。因此，构建携带人HLA基因的小鼠有助于促进HLA限制性细胞毒性反应的研究，例如用于鉴定免疫优势HLA限制性CTL表位和优化供人类使用的DNA疫苗构建体等^[2-3]。

HLA-A11是最常见的HLA-Ⅰ类等位基因之一，与感染性疾病（如家族性耳硬化、肺结核和麻风病）、肿瘤及自身免疫性疾病相关。H11-hB2M&HLA-A11小鼠是通过基因编辑技术，将H2-K1嵌合型HLA-A11基因整合到小鼠H11安全位点而构建的人源化模型。这种小鼠模型可以用来鉴定表达HLA-A11结合序列的病毒多肽。

构建方式

图1. H11-hB2M&HLA-A11小鼠基因编辑打靶示意图。通过基因编辑技术将“Mouse K2-K1 promoter- Kozak-HLA-A2.1 leader sequence-Human Mature B2M CDS-3xGGGGSChimeric HLA-A11 (HLA-A11 alpha1 and alpha2 binding domains-H2-D1 alpha3, cytoplasmic and transmembrane domains)-H2-D1 3’sequence”基因表达元件整合到小鼠H11安全位点中。

研究应用

人类病毒性传染病研究；
新型病毒疫苗开发和测试；
药物和疫苗安全性和免疫原性测试；
肿瘤学和自身免疫性疾病研究；
人类免疫细胞与病原体相作机制研究；
同种异体肿瘤移植研究。

验证数据

小鼠成功表达人源B2M蛋白和HLA-A1101蛋白

图2. H11-hB2M&HLA-A11小鼠脾脏和外周血（PB）中人源HLA-A1101蛋白和人源B2M蛋白的表达检测。检测结果显示，H11-hB2M&HLA-A11小鼠外周血和脾脏均成功表达人源HLA-A1101蛋白和人源B2M蛋白。

脾脏免疫细胞（T、B和NK细胞）检测

图3. H11-hB2M&HLA-A11小鼠脾脏中T、B和NK细胞的比例。结果显示，与野生型小鼠（WT）相比，H11-hB2M&HLA-A11小鼠脾脏中T、B和NK细胞的比例均无显著性差异。

外周血免疫细胞（T、B和NK细胞）检测

图4. H11-hB2M&HLA-A11小鼠外周血中T、B和NK细胞的比例。结果显示，与野生型小鼠（WT）相比，H11-hB2M&HLA-A11小鼠外周血中T、B和NK细胞的比例均无显著性差异。

参考文献

[1]La Rosa C, Wang Z, Brewer JC, Lacey SF, Villacres MC, Sharan R, Krishnan R, Crooks M, Markel S, Maas R, Diamond DJ. Preclinical development of an adjuvant-free peptide vaccine with activity against CMV pp65 in HLA transgenic mice. Blood. 2002 Nov 15;100(10):3681-9.

[2]Gotoh M, Takasu H, Harada K, Yamaoka T. Development of HLA-A2402/K(b) transgenic mice. Int J Cancer. 2002 Aug 10;100(5):565-70.

[3]Boucherma R, Kridane-Miledi H, Bouziat R, Rasmussen M, Gatard T, Langa-Vives F, Lemercier B, Lim A, Bérard M, Benmohamed L, Buus S, Rooke R, Lemonnier FA. HLA-A*01:03, HLA-A*24:02, HLA-B*08:01, HLA-B*27:05, HLA-B*35:01, HLA-B*44:02, and HLA-C*07:01 monochain transgenic/H-2 class I null mice: novel versatile preclinical models of human T cell responses. J Immunol. 2013 Jul 15;191(2):583-93.